Medikamentensicherheit (und Wirkung) beim Asthma bronchiale
Das «Kurz und bündig» noch aktueller lesen: «online first» unter www.medicalforum.ch

Medikamentensicherheit (und Wirkung) beim Asthma bronchiale

Kurz und bündig
Ausgabe
2018/36
DOI:
https://doi.org/10.4414/smf.2018.03371
Swiss Med Forum. 2018;18(36):720-721

Publiziert am 05.09.2018

Fokus auf ... Hämorrhoidalerkrankung

Definition: Dilatierte oder thrombosierte Venen des analen Venenplexus.
Vorkommen: Sitzender Lebensstil mit faserarmer Kost, Schwangerschaft, Obstipation u.a.m.
Symptome: Blutungen (schmerzlos beim Stuhlgang), Pruritus, Schmerzen (Thrombosierung?), Prolaps.
Initiale Diagnostik: Inspektion und digitale Rektaluntersuchung, Anamnese (v.a. Diät und Stuhlverhalten).
Konservative Behandlung:
– Erhöhung der Flüssigkeitseinnahme und des Fasergehalts der Diät (allenfalls Quellmittel).
– Topische Salben (enthalten oft Glukokortikoide, Analgetika und Vasokonstriktiva) mit schwacher Evidenz, sollen auf 10 Tage ­limitiert werden.
Spezialärztliche Therapie: Ligatur, Sklerotherapie, Chirurgie u.a.m.
Am J Med 2018, doi.org/10.1016/j.amjmed.2018.01.050 (der Artikel enthält eine lesenswert konzise Abhandlung für den Grundversorger der – im Alltag häufigen – anorektalen Erkrankungen).
Verfasst am 01.08.2018.

Praxisrelevant

Medikamentensicherheit (und Wirkung) beim Asthma bronchiale

Für die Behandlung des schweren Asthmas ­stehen bereits monoklonale Antikörper gegen Interleukin-5 oder dessen Rezeptor und gegen Interleukin-13 und auch gegen IgE zur Verfügung. Nun konnte von einem weiteren monoklonalen Antikörper gegen den Interleukin-4-Rezeptor (Dupilumab), welcher sekundär die Sekretion von Interleukin-4 und -13 induziert, gezeigt werden, dass auch mit diesem Angriffspunkt beim schweren, Glukokortikoid-abhängigen Asthma weniger Exazerbationen auf­treten, das FEV1 steigt und die PatientInnen weniger Glukokortikoide einnehmen müssen [1, 2]. Das An­sprechen war besonders gut bei hohen ­Eosinophilenzahlen vor Beginn, wenngleich die Hauptnebenwirkung eine … Eosinophilie war.
Ermunternde Resultate, die für alle Substanzen (in verschiedender Art Hemmer der Interleukine 4, 5 oder 13) klinisch etwa vergleichbar sind, aber – wie ein Editorialist und gleichzeitiger Chefredaktor des New England Journalof Medicine schreibt – noch keine totale Kontrolle oder gar Heilung des Asthmas bringen [3] (siehe auch den erklärenden Text am Schluss mit Abb. 1).
In der gleichen Nummer wird berichtet, dass die Kombination langwirksamer β-Agonisten («LABA») mit topischen Glukokortikoiden die Kontrolle beim Asthma im Vergleich zur alleinigen Glukokortikoid-Therapie verbessert, und dies – entgegen früher ausgesprochener Befürchtungen – ohne erhöhtes Risiko von Asthma-assoziierten Nebenwirkungen wie Hospitalisationen wegen Exazerbationen, Intubation und Tod [4]. Die Autoren waren Mitglieder einer von der «Food and Drug Administration» (FDA) einberufenen Kommission, welche die Frage nach der Sicherheit der Kombinationstherapie durch eine Analyse von 4 gros­sen Studien (nach-)prüfen musste.
Abbildung 1: Eine atopische oder allergene Reaktion wird ausgelöst durch die Präsentation einer entsprechenden Substanz durch dendritische Zellen und naive (also noch nicht in Kontakt mit dieser Substanz gestandene) T-Helfer-Zellen (Th0). Diese Interaktion führt – u.a. – zur Bildung von Interleukin-4, das eine Differenzierung in eine Th2-Zelle induziert. Die wichtigste Funktion dieser Th2-Zelle ist die Interaktion mit den B-Lymphozyten, wobei die Interleukine 4,5 und 13 die wichtigsten Induktoren der Eosinophilen, der IgE-Produktion und der Mastzellenreaktion darstellen.
IL = Interleukin; die Pfeile bedeuten stimulierende Effekte.

Erklärender Text: 
Was ist eine Typ-2-Entzündungsreaktion?

Man unterscheidet grob zwei Typen der Immunreaktion/Entzündungsantwort, die sich letztlich durch ein unterschiedliches, wenn auch in einigen Aspekten überlappendes Zytokin-Sekre­tionsmuster auszeichnen. Bei der Typ-1-Reaktion führt die Präsentation des ­Antigens durch dendritische Zellen zur Aktivierung von Th1-Helferzellen (CD4 positiv), die dann mit u.a. Interleukin-2, TNF und Interferon eine zelluläre und humorale Immun­antwort auslösen. Die Typ-2-Reaktion (siehe Abb. 1) wird dabei gehemmt. Der Typ-1-Mechanismus ist wichtig z.B. beim Diabetes Typ 1 und entzündlichen Darmerkrankungen. Der Typ-2-­Mechanismus der Entzündung ist zen­tral in der Pathogenese des Asthma bronchiale. Er wird ausgelöst durch differenzierte T-Helfer-Zellen (Typ 2, Th2, auch CD4 positiv), welche eine Reihe von Zytokinen, u.a. die Interleukine 4, 5 und 13 (neben 9, 25, 31, 33) sezernieren. Als Folge davon werden verschiedene Effektorzellen rekrutiert, bzw. aktiviert: B-Lymphozyten mit IgE-Produktion, Mastzellen, ­Eosinophile und Basophile.
Abbildung 1 zeigt die wichtigsten, therapeutisch angehbaren Zytokine und deren Wirkung beim Asthma bronchiale.
1 N Engl J Med 2018, doi: 10.1056/NEJMoa1804093.
2 N Engl J Med 2018, doi: 10.1056/NEJMoa1804092.
3 N Engl J Med 2018, dDoi: 10.1056/NEJMe1806037.
4 N Engl J Med 2018, d. Doi: 10.1056/NEJMoa1716868.
Verfasst am 25.07.2018.

Immer noch lesenswert

β-Blockade nach Herzinfarkt

Der «β-Blocker-Heart-Attack-Trial» (BHAT) untersuchte doppelblind, Placebo-kontrolliert fast 4000 vorwiegend weisse Männer im Alter zwischen 30 und knapp 70 Jahren 5–21 Tage nach Erleiden eines Myokardinfarktes. Die β-Blockade mit Propranolol (Inderal®) 40 mg 3 mal pro Tag, titriert – basierend auf der Propranololkonzentration im Serum – auf bis zu 80 mg 3 mal pro Tag, reduzierte signifikant die Mortalität aus kardiovaskulären Gründen, aber auch die Gesamtmortalität nach 27 Monaten (wobei die Studie wegen dem grossen Überlebensvorteil vorzeitig abgebrochen wurde). Die β-Blocker-Gruppe wies mehr broncho-obstruktive Probleme (obwohl ein Asthma Ausschlussgrund war) und mehr gastrointestinale Nebenwirkungen (Diarrhoe) auf.
Verfasst am 01.08.2018.

Für ÄrztInnen im Spital ­(und anderswo)

Pro-Calcitonin-Bestimmung nicht sinnvoll bei unteren Luftwegsinfekten

Eine der (schon bislang nicht unumstrittenen) Ansprüche an die Pro-Calcitonin-Bestimmung ist die Einschränkung und/oder Abkürzung einer antibiotischen Therapie. In einer multizentrischen, spitalbasierten US-Studie (ProACT) wurden je etwa 830 PatientInnen entweder in Kenntnis der Pro-Calcitonin-Werte oder ohne, aber nach traditioneller klinischer Beurteilung behandelt. Patientengruppen: Infekt-exazerbiertes Asthma (ca. 40%), Infekt-exazerbierte COPD (ca. 33%), akute Bronchitis (etwa 25%) und Pneumonie (vom CAP-Typ, ca. 20%). Gut 40% der PatientInnen wurden im Anschluss an die Notfalluntersuchung hospitalisiert. Die Kenntnis des Pro-Calcitonins veränderte weder Indikation noch Dauer der Antibiotikathe­rapie noch war ein Effekt auf den Verlauf der Erkrankungen oder Therapienebenwirkungen fassbar.
N Engl J Med 2018, doi: 10.1056/NEJMoa1802670. ­
Verfasst am 31.07.2018.

Neues aus der Biologie

CAR-T-Zellen-Therapie: Behandlung der Entzündungsreaktion

CAR-T-Zellen («chimeric antigen receptor») sind in vitro genetisch anspruchsvoll alterierte T-Zellen, welche einen Antigen-Rezeptor (bislang sog. CD19-Rezeptor auf B-Zellen kombiniert mit einem T-Zell-Aktivierungsfaktor, deshalb chimärisch) exprimieren. Grundsätzlich könnten viele Rezeptoren gegen eine grosse und diverse Zahl von Tumorantigenen entwickelt werden. Die Wirkung der CAR-T-Zellen auf B-Zell-­CD19-positive Neoplasien wie lymphatische Leukämien oder Hodgkin-Lymphom ist spektakulär, aber belastet durch eine Form einer systemischen Entzündungsreaktion, dem Zytokin-Frei­setzungs-Syndrom: Hohes Fieber, Myalgien, distributiver Schock bei erhöhter Gefässpermeabilität, Gerinnungsstörungen, Mulitorganversagen und auch Tod. Ebenfalls, wenn auch seltener, kann Tage nach und ­abhängig von der Dosis der CAR-Zellen eine Neurotoxizität auftreten (Kopfschmerzen, ­Bewusstseinsstörungen, Delir, Krampfanfälle, zerebrale Blutungen, auch Tod). Als wichtiger Mechanismus für die Entstehung beider Nebenwirkungen ist nun die Aktivierung von Monozyten/Makrophagen via den CD40-Liganden auf den CAR-Zellen identifiziert worden. Diese führt zu einer massiven Produktion/Sekretion von Interleukin-1 und -6 und sekundär durch diese beiden Zytokine von induzierbarer Nitratoxid-Synthase (iNOS). Durch Blockierung von Interleukin-6 (Tozilizumab [Actemra®], in dieser Indikation bereits zugelassen) kann die Entzündungsreaktion gehemmt werden. Zur Verhinderung der Neurotoxizität (Mäuse) scheint die zusätzliche Gabe eines Interleukin-1-Antagonisten (Anakinra®) notwendig. Was wäre wohl der Effekt einer zusätzlichen Hemmung der iNOS (Arginase)?
Nature Medicine 2018, doi.org/10.1038/s41591-018-0036-4 und doi.org/10.1038/s41591-018-0041-7, 
unter doi.org//10.1038/s41591-018-0068-9 finden Sie eine instruktive, erklärende Abbildung.
Verfasst am 31.07.2018.

Auch noch aufgefallen

Plasmainfusionen nicht besser als ­Kochsalz beim traumatischen hämorrhagischen Schock

Die prospektiv randomisierte Infusion einer Blutplasmalösung in Ambulanzfahrzeugen einer grossen städtischen Agglomeration (Denver) war zur hämodynamischen Stabilisierung und im Hinblick auf den Gesamtverlauf nicht besser als NaCl bei einer relativ kleinen Gesamtpopulation von 125 PatientInnen (COMBAT Trial).
Verfasst am 01.08.2018.