Der besondere Fall

Kein blindes Ausschöpfen aller diagnostischen Möglichkeiten

Die Nadel im Heuhaufen

DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2020.08385
Veröffentlichung: 15.01.2020
Swiss Med Forum. 2020;20(0304):44-46

Dr. med. univ. (A) Stefanie Piepera, Dr. med. Frederike Waldeckb, Dr. med. Thorsten Meuthenc, Dr. phil. II Bernhard Manid, Dr. med. Domenica Fluryb

GeriatrischeKlinik, Spitalregion Rheintal-Werdenberg-Sarganserland, Altstätten; Klinik für Infektiologie/Spitalhygiene, Kantonsspital St. Gallen; c ­Klinik für Innere Medizin, Spitalregion Rheintal-Werdenberg-Sarganserland, Altstätten; Zentrum für Labormedizin, St. Gallen

Hintergrund

Abklärungen bei Fieber unklarer Genese bleiben im Klinikalltag eine Herausforderung und sind oft eine Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Eine sorgfältige, wiederholte Anamnese ist hierbei zielführender als ein blindes Ausschöpfen aller diagnostischen Möglichkeiten. Insbesondere die pauschale Verordnung von Serologien führt häufig zu unnötigen Folgeuntersuchungen und schafft mehr Verwirrung als Klarheit. Auch in unserem Fall war die Anamnese der Schlüssel zur Diagnose.

Fallbericht

Anamnese

Ein 43-jähriger Patient wurde von seinem Hausarzt mit dreiwöchigem Fieber, Schüttelfrost und Schweissausbrüchen zugewiesen. Der Patient berichtete über Müdigkeit, Gliederschmerzen und Gewichtsverlust (5 kg) bei blander Vorgeschichte. Er ist Raucher (50 py), Tierhalter (Schafe/Ziegen), sein letzter Auslandsaufenthalt in Kroatien lag sechs Monate zurück. Eine einwöchige, vom Hausarzt verschriebenen Therapie mit Amoxicillin-Clavulansäure brachte eine, wenn auch nur tran­siente, Besserung.

Status und Diagnostik

Der Patient war bei Eintritt afebril, tachykard, mit erhöhten systemischen Entzündungszeichen (Leukozyten 11,8 G/l, CRP 125 mg/l) und erhöhten Transaminasen und Cholestaseparametern (AST 79 U/l, ALT 132 U/l, GGT 177 U/l, ALP 139 U/l) bei normwertigen Bilirubin. Eine Computertomographie von Thorax und Abdomen war bis auf geringe Bronchialwandverdickungen unauffällig. Zusammenfassend bestanden ein Fieber mit unklarem Fokus, begleitender B-Symptomatik und systemischer Entzündungsreaktion sowie erhöhte Leberwerte. Differentialdiagnostisch gingen wir von einer Endokarditis aus, die jedoch bei wiederholt negativen Blutkulturen und unauffälliger transthora­kaler Echokardiographie unwahrscheinlich schien. Wegen der erhöhten Leberwerte dachten wir auch an eine Hepatitis. Die diesbezüglichen Serologien (Hepatitis A, B, C und E) waren wie der HIV-Screeningtest ­negativ.

Da unser Patient oft (auch im Ausland) Rohmilchkäse konsumierte und Kontakt zu Schafen und Ziegen hatte, kamen als Differentialdiagnose eine Infektion mit Coxiella (C.) burnetii oder eine Brucellose in Frage. Serologisch zeigten sich sowohl erhöhte C. burnetii- als auch Brucellen-Antikörper. Die Serologie von C. burnetii mit höheren Phase-II- als Phase-I-Antikörpern und ­einem Phase-II-IgG von 1:1024 waren vereinbar mit ­einer akuten Infektion. Die C. burnetii-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aus dem Blut war negativ. Die Brucellen-Immunoglobin G- (IgG-) und IgA-Antikörper normalisierten sich nach zwei Wochen wieder, während die IgM-Antikörper deutlich rückläufig waren. Auf Grund des raschen Rückgangs der Brucellen-Antikörper interpretierten wir diese als eine unspezifische polyklonale Reaktion in der ersten Probe, da während der akuten Phase einer Coxielleninfektion diverse Assays positiv ausfallen können [1, 2].

Die Schafe und Ziegen des Patienten wurden vom Veterinäramt negativ auf C. burnetii und B. melitensis getestet. Allerdings wurde im selben Zeitraum im Wohnort des Patienten ein Fall von C. burnetii bei einem Rind ­gemeldet, sodass wir dieses Rind als mögliche Infek­tionsquelle erachten. Für eine Infektion ist kein direkter Kontakt mit der Infektionsquelle notwendig, wie es der Q-Fieber-Ausbruch 1983 im Kanton Wallis eindrücklich demonstriert hat. Damals erkrankten mehr als 400 entlang der Alpabzugsroute wohnhafte Personen, nachdem im Herbst etwa 900 Schafe von der Alp ins Tal gezogen waren.

Unsere Diagnose lautete akutes Q-Fieber.

Therapie und Verlauf

Unter antibiotischer Therapie mit Doxycyclin über zwei Wochen und initial Gentamycin über sieben Tage (bei Verdacht auf Brucellose) sistierte das Fieber des Patienten rasch. C-reaktives Protein (CRP) und Leukozyten normalisierten sich. Echokardiographisch zeigte sich keine Valvulopathie.

Sechs Monate nach Symptombeginn lagen die Phase-I- IgG-Antikörper klar unter dem Grenzwert (>1:800) für ein chronisches Q-Fieber mit Endokarditis.

Diskussion

Das Q-Fieber (von «query» im Sinne von fraglich, zweifelhaft) wurde erstmals 1937 von Edward Holbrook Derrick bei Schlachthausarbeitern in Australien als Fieber unklarer Ursache beschrieben, was zu seinem Namen führte. Das Q-Fieber ist eine Zoonose mit niedriger Letali­tät (<2%), ausgelöst durch C. burnetii, und kommt weltweit vor. C. burnetii ist ein gram-negatives Stäbchenbakterium, das in Abhängigkeit von den Lipopolysacceriden in seiner äusseren Membran in zwei unterschiedlichen Phasen vorkommt. Phase I ist die virulente Form, die ausschliesslich in infizierten Orga­nismen gebildet wird. Bei einer akuten Infektion mit C. burnetii sind die Phase-II-Antikörper höher als die Phase-I-Antiköper während bei einer chronischen Infektion die Phase-I-Antikörper steigen.

Die Meldepflicht in der Schweiz wurde im November 2012 wieder eingeführt, nachdem im Kanton Waadt 17 Personen an Q-Fieber erkrankten. Jährlich werden in der Schweiz 40–60 Fälle von Q-Fieber beim Menschen gemeldet. Eine weitere wichtige Differentialdiagnose stellte die Brucellose dar, da sich der Patient in Kroatien aufgehalten hat und dort noch seltene Foci der Brucellose zu finden sind. In der Schweiz gelten die Bestände von Schafen, Ziegen und Rinder seit 1998 bezüglich der Brucellose als seuchenfrei.

Als Reservoir für C. burnetii dienen vor allem Paar­hufer (Rinder, Schafe, Ziegen). Infizierte Tiere erkranken oft subklinisch und scheiden die Erreger über Kot, Urin, Milch, Amnionflüssigkeit und mit der Plazenta aus. Bei Schafen und Ziegen führt eine Coxielleninfektion zu Aborten. C. burnetii weist eine hohe Resistenz gegenüber chemischen und physikalischen Einflüssen auf. Daher können die Bakterien in Staub, Heu, Wolle und anderen Materialien jahrelang überdauern. Die Infektion des Menschen erfolgt grösstenteils über das Inhalieren von kontaminierten Aeorosolen, die mit dem Wind kilomenterweit verbreitet werden können. Eine Übertragung durch direkten Tierkontakt ist möglich, eine Infektion über den Konsum von Nahrungsmitteln (Rohmilch, Rohmilchkäse) oder von Mensch zu Mensch wird seltener beobachtet.

Die Inkubationszeit liegt bei zwei bis drei Wochen und ist abhängig von der zur Infektion geführten Erregeranzahl. Über 50% aller Infektionen verlaufen asymptomatisch oder mit milden grippeähnlichen Symptomen und heilen nach ein bis zwei Wochen spontan aus [3]. Ein akutes ­Q-Fieber beginnt meist mit hohem Fieber über mehrere Tage bis Wochen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen und Kopfschmerzen. Zusätzlich können eine intersti­tielle Pneumonie, Hepatitis, makulopapulöse Hautausschläge, Myokarditis, Perikarditis, aseptische Meningitis oder eine Enzephalitis auftreten. Bei 1–5% aller Infek­tionen mit C. burnetii entwickelt sich ein chronisches Q-Fieber mit Persistieren der Erreger in Organen [3]. Die häufigste Organmanifestation ist eine Endo­karditis, die auch noch Jahre nach der Primärinfektion auftreten kann. Personen mit vorbestehenden Valvulopathien, vaskulären Erkrankungen wie Aneurysmata, künstlichen Herzklappen und Gefäss- oder Gelenkprothesen, Immunsupprimierte oder Schwangere haben ein erhöhtes Risiko für ein chronisches Q-Fieber.

Diagnosekriterien

Beim oben genannten Fall handelt es sich um ein akutes Q-Fieber gemäss CDC-Kriterien («Centers for Disease Control and Prevention»), die sich aus Laborparameter und Klinik zusammensetzen (Tab. 1). Auf Grund der unspezifischen Symptome wird das akute Q-Fieber häufig erst retrospektiv gestellt (Therapieansprechen und/oder serologischer Verlauf).

Tabelle 1: CDC-Kriterien für das akute und chronische Q-Fieber (adaptiert aus [2]: Gilbert DN. Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2019. 49th edition. Sperryville, VA, USA: Antimicrobial Therapy Inc.; 2019. Mit freundlicher Genehmigung von Centers for Disease Control and Prevention).
 Akutes Q-FieberChronisches Q-Fieber
KlinikFieber und ein weiteres Symptom:
– Rigor
– Starke retrobulbäre Kopfschmerzen
– Akute Hepatitis/erhöhte Leberwerte
– Pneumonie
Mindestens ein klinisches Kriterium:
– Definitive Endokarditis gemäss modifizierter Duke Kriterien [5]
– Bildgebend bestätigte Infektion von grossen Gefässen oder Prothesen
– Chronische Osteomyelitis
– Hepatitis
– Pneumonie
– Arthritis
LaborBestätigende Kriterien (mindestens ein Punkt)
– Nachweis von Coxiella burnetii in PCR, kulturell oder immunhisto­chemisch in Serum, Gewebeprobe oder Punktat
– 4-facher Anstieg von Phase-II-IgG im IFA (indirektes Immunfluoreszenz-Antikörper-Assay) in Folgeseren

Supportive Kriterien (mindestens 1 Punkt)
– Phase-II-IgG ≥1:128 im IFA
– erhöhte Phase-II-IgG oder -IgM im ELISA, dot-ELISA oder Latex­agglutination
Bestätigende Kriterien (mindestens ein Punkt)
– Nachweis von Coxiella burnetii in PCR, kulturell oder immunhistochemisch in Serum, Gewebeprobe oder Punktat
– Phase-I-IgG ≥1:800 im IFA


Supportive Kriterien
– Phase-I-IgG ≥1:128 und <1:800 im IFA
FalldefinitionDefinitives akutes Q-Fieber
– Bestätigte Laborkriterien mit erfüllten klinischen Kriterien oder epidemiologischer Link zu einem bestätigten Fall
Definitives chronisches Q-Fieber
– Bestätigende Laborkriterien mit erfüllten klinischen Kriterien
Wahrscheinliches akutes Q-Fieber
– Supportive Laborkriterien mit erfüllten klinischen Kriterien
Wahrscheinliches chronisches Q-Fieber
– Supportive Laborkriterien mit erfüllten klinischen Kriterien

Für das chronische Q-Fieber gibt es verschiedene Klassifikationen, die diverse Vor-und Nachteile aufweisen. Am gebräuchlichsten sind die CDC-Kriterien, die im medizinischen Alltag gut anwendbar sind [2] und deswegen auch hier verwendet wurden (Tab. 1). Die französischen Kriterien nach Eldin sind sehr ausführlich und basieren auf Minor-/Major-Kriterien, sind jedoch in der Anwendung aufwendig [3]. Da sie strenge klinische Kriterien erfordern (etwa Kultur-negative Endokarditis nach Dukes-Kriterien) gehen sie mit einer niedri­geren Sensitivität einher. Die holländischen Kriterien sind in ihrer Anwendung komplexer, aber bezüglich den klinischen Kriterien sensitiver, da sie prädisponierende Faktoren als klinische Kriterien werten auf Kosten einer tieferen Spezifität [4].

Der Nachweis von C. burnetii mittels PCR ist in den ersten Wochen nach Symptombeginn möglich. Mit Anstieg der Antikörper und unter antibiotischer Therapie wird die PCR negativ, wie wahrscheinlich auch bei unserem Patienten. Bis 10% der Patienten können in den ersten drei Wochen negative Serologien aufweisen [3]. Der kulturelle Nachweis von Coxiella wird nicht von jedem Labor angeboten, da die Kultur sehr aufwendig ist und unter erhöhten Sicherheitsbedingungen («bio­safety level» 3) durchgeführt werden muss. Therapieempfehlungen für das akute und chronische Q-Fieber finden sich in Tabelle 2.

Tabelle 2: Therapie-Empfehlungen für akutes und chronisches Q-Fieber [nach 2, 6, 7].
Akutes Q-Fieber1. Wahl:
Doxycyclin 100 mg 2×/d für 2 w
Alternativ:
Cotrimoxazol, Quinolone, Makrolide
Kinder ≥8 Jahre
und
Kinder <8 Jahren
mit einem hohen Risiko1
Doxycyclin 2,2 mg/kg KG 2×/d über 14 d
(maximal 100 mg pro Dosis)
Kinder <8 Jahren
mit unkompliziertem 
Q-Fieber
Cotrimoxazol, 4–5 mg/kg KG (Trimethoprim-[TMP-]Komponente) 2×/d über 14 d (maximal 160 mg TMP pro Dosis)
SchwangereCotrimoxazol 800/160 mg 2×/d bis zur 32. SSW
Postpartum bei Anstieg der Phase-I-Titer:
Doxycyclin + Hydroxychloroquin über 12 Monate
Chronisches Q-Fieber1. Wahl
Doxycyclin 100 mg 2×/d + Hydroxychloroquin 200 mg 3×/d
über 18 Monate und mindestens 24 Monate bei Patienten mit Herzklappenprothese
Alternativ:
Doxycyclin + Chinolon
1 Hospitalisierte Kinder, Kinder mit schweren Erkrankungen, mit Herzklappenfehlern, immunsupprimierte Kinder oder nicht therapiertes Q-Fieber ≥2 Wochen.

Um ein chronisches Q-Fieber nicht zu verpassen, wird die Bestimmung der Phase-I-Antikörper drei und sechs Monate nach Abschluss der Behandlung eines akuten Q-Fiebers empfohlen. Bei hohem Risiko für eine chronische Erkrankung, das heisst bei orthopädischen- oder Gefässprothesen, Immunsuppression auch nochmals nach 12, 18 und 24 Monaten.

Das Wichtigste für die Praxis

• Das Q-Fieber ist eine von Coxiella burnetii hervorgerufene Zoonose mit geringer Letalität.

• 50% aller Infektionen verlaufen asymptomatisch. Symptomatische Verläufe ähneln einem febrilen Infekt und können zusammen mit einer interstitiellen Pneumonie oder einer Hepatitis auftreten.

• Bei 1–5% der akut Erkrankten kommt es zu einem chronischen Q-Fieber.

• Die Therapie der ersten Wahl bei akutem Q-Fieber ist Doxycyclin über zwei Wochen, bei der chronischen Form ist eine Behandlung mit Doxycyclin und Hydroxychloroquin über mindestens 18 Monate notwendig und das Beiziehen von Fachspezialist(inn)en sinnvoll.

Disclosure statement

Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

Credits

Kopfbild: © National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID); Rocky Mountain Laboratories, NIH; 2002

Korrespondenzadresse

Dr. med. Domenica Flury
Klinik für Infektiologie/Spitalhygiene
Kantonsspital St. Gallen Rorschacherstrasse 95
CH-9007 St. Gallen
domenica.flury[at]kssg.ch

Literatur

1 Holmes RO, Hartzell JD, Tofferi JK, Roebuck JD, Kelly WF. Dual high titer antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in association with systemic Q fever. J Clin Rheumatol. 2009;15(8):411–3.

2 Anderson A, Bijlmer H, Fournier PE, Graves S, Hartzell J, Kersh GJ, et al. Diagnosis and management of Q fever – United States, 2013: Recommendations from CDC and the Q Fever Working Group. MMWR Recomm Rep. 2013;62(RR-03):1–30.

3 Eldin C, Mélenotte C, Mediannikov O, Ghigo E, Million M, Edouard S, et. al. From Q Fever to Coxiella burnetii Infection: a Paradigm Change, Clin Microbiol Rev. 2017; 30(1):115–190.

4 Kampschreur LM, Wegdam-Blans MCA, Wever PC, Renders NHM, Delsing CE, Sprong T, et. al. Chronic Q Fever Diagnosis – Consensus Guideline versus Expert Opinion. Emerging Infectious Diseases. 2015;21(7):1183–8.

5 Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, Bongiorni MG, Casalta JP, Del Zotti F, et al. 2014 ESC guidelines for the management of infective endocarditis. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. The task force for the management of infective endocarditis of the European society of cardiology (ESC). European Heart Journal. 2015;36(44):3075–128.

6 Gilbert J. Kersh. Antimicrobial therapies for Q Fever. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013; 11(11): 1207–14.

7 Gilbert DN. Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2019. 49th edition. Sperryville, VA, USA: Antimicrobial Therapy Inc.; 2019.

Weitere Literaturempfehlungen

– Maurin, Raoult D. Q Fever. Clin Microbiol Rev. 1999;12(4): 518–53.

– Fournier PE, Marrie TJ, Raoult D. Diagnosis of Q Fever. J Clin Microbiol. 1998;36(7): 1823–34.

– Tissot-Dupont H, Vaillant V, Rey S, Raoult D. Role of sex, age, previous valve lesion and pregnancy in the clinical expression and outcome of Q fever after a large outbreak. Clin Infect Dis. 2007;44(2):232–7.

– Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG Jr., Ryan R, et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis. 2000;30(4):633–8.

– Raoult D, Marrie TJ, Mege JL. Natural History and pathophysiology of Q fever. Lancet Inf Dis. 2004;5(4):219–26.

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