Die Durchführung einer Thrombophilie-Abklärung in der Arztpraxis ist häufig eine Quelle von Unsicherheit und Bedenken.
Einführung
In diesem Artikel möchten wir – aufgrund der Evidenz und der persönlichen Erfahrung – die theoretischen Grundlagen der Thrombophilie-Abklärung und die Indikationen darlegen sowie praktische Empfehlungen abgeben.
Fall-Vignette: Fragestellung
Selbstzuweisung einer 23-jährigen Frau mit Atembeschwerden (Kurzatmigkeit), Schweissausbrüchen und Müdigkeit. Die Symptome verspüre sie zunehmend seit 48 Stunden eher bei Anstrengung, dazu seit 12 Stunden einen thorakalen/pleuralen Schmerz rechts lateral. Fieber, Husten und Auswurf werden verneint.
Persönliche Anamnese: keine bekannten kompromittierenden Krankheiten, keine Medikamente ausser einem kombinierten Kontrazeptivum (Östrogen/Gestagen) seit sechs Monaten, keine Thrombosen.
Familienanamnese: zwei Jahre jüngere Schwester ohne Thrombosen in der Anamnese, Grossmutter väterlicherseits mit rezidivierenden Thrombosen (Beinvenenthrombose/Lungenembolie).
Klinischer Status: BD 110/78 mm Hg, Puls 90/min, sonst unauffällig.
Spiral-Computertomogramm: Nachweis segmentaler Lungenembolien beidseits.
Therapie-Empfehlung: orale Antikoagulation in therapeutischer Dosierung für sechs Monate.
Frage
Würden Sie eine Laborabklärung für eine hereditäre oder erworbene Thrombophilie bei der obigen ambulanten Patientin veranlassen? Wenn ja, was und wann?
Ursachen der Thrombophilie
Der Begriff Thrombophilie weist auf eine Neigung hin, intravaskulär pathologische Blutgerinnsel zu bilden. Das Gerinnungssystem befindet sich im Normalfall in einem Gleichgewicht zwischen pro- und antikoagulatorischen Einflüssen. Auf biochemischer Ebene spielt sich dies als Interaktion zwischen prokoagulatorischen Gerinnungsenzymen und antikoagulatorischen natürlichen Gerinnungsinhibitoren ab. Genetische Abweichungen sowie der Einfluss von epigenetischen Faktoren können dieses Gleichgewicht stören, woraus klinisch eine Thromboseneigung resultieren kann. Die klinische Beurteilung der Thrombophilie beruht auf der persönlichen und Familienanamnese, der klinischen Untersuchung und der Labordiagnostik.
Venöse Thrombophilie
Die Thrombophilie wird durch angeborene und/oder erworbene Faktoren bestimmt, die allein oder in Kombination das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) erhöhen. VTE umfassen die tiefen Venenthrombosen in typischer oder atypischer Lokalisation sowie die Lungenembolie. Man unterscheidet «provozierte» (sekundäre) und «nicht provozierte» (idiopathische) VTE. Die Risikofaktoren bei provozierten VTE werden in Haupt- und untergeordnete Risikofaktoren und in reversible (transitorische) oder irreversible (persistente) unterteilt. Die Trennung zwischen «provozierten» und «nicht provozierten» VTE ist sehr wichtig, weil dies einen Einfluss auf die Therapiedauer hat (Tab. 1).
| Tabelle 1: Provozierende, nicht provozierende und hereditäre Risikofaktoren (RF) einer Thrombose [15]. |
| Provozierende RF | Nicht provozierende RF | Hereditär |
| Operation | Alter >60 Jahre | Antithrombin-Mangel |
| Trauma | Geschlecht (männlich) | Protein-C-Mangel |
| Fraktur | Ethnie | Protein-S-Mangel |
| Tumor | Body-Mass-Index >30 kg/m2 | Faktor-V-Leiden |
| Immobilisierung | Östrogen/Gestagen | Prothrombin-G20210A |
| Schwangerschaft | Steroide | Dysfibrinogenämie |
| Lange Reise | Statine | Non-0-Blutgruppe |
| Hospitalisation | Diät | |
| Katheterintervention | Körperliche Aktivität | |
| Akuter Infekt | Umweltverschmutzung | |
Die hereditäre Thrombophilie wird am häufigsten durch einen Mangel von natürlichen antikoagulatorischen Proteinen (Antithrombin-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel), eine genetisch bedingte Dysfibrinogenämie, eine schwere Hyperhomocysteinämie oder eine Mutation des Faktors II (Prothrombin-G20210A-Mutation) oder V (R506Q, Faktor-V-Leiden-Mutation) verursacht. Im Zeitalter der genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurden zusätzliche genetische Polymorphismen aufgedeckt mit grenzwertiger, aber messbarer statistischer Assoziation zur VTE. Die Non-0-Blutgruppe stellt in diesem Sinne die häufigste milde Prädisposition dar [1].
Die Prävalenz von thrombophilen Defekten in der allgemeinen Population ist relativ tief (Tab. 2). Die Suche nach diesen Defekten muss deswegen nur bei klarer Indikation erfolgen.
| Tabelle 2: Prävalenz der Thrombophilie-Defekte in der allgemeinen Population und bei Patienten mit stattgehabten Thrombosen [14]. |
| | Prävalenz in der Bevölkerung
(%) | Prävalenz in
VTE-Kohorten
(%) | Jährliches
VTE-Risiko
(% /y) |
| Antithrombin-Mangel | 0,02 | 0,5 | 1,1 |
| Protein-C-Mangel | 0,15 | 6 | 0,7 |
| Protein-S-Mangel | 0,1 | 2 | 0,3 |
| F-V-Leiden heterozygot | 5 | 16 | 0,5 |
| F-V-Leiden homozygot | 0,004 | 0,01 | 1,3 |
| F-II-G20210A heterozygot | 2 | 7 | 0,4 |
| F-II-G20210A homozygot | 0,1 | 2 | 1,1 |
| F-V-Leiden/F-II-G20210A heterozygot | 0,1 | 3 | 0,5 |
| VTE: venöse Thromboembolie, F: Faktor. |
Die hereditäre Thrombophilie erhöht besonders das Risiko für die erste Thrombose, während das Rezidivrisiko marginal beeinflusst wird (Tab. 3).
| Tabelle 3: Relatives Risiko für Thrombosen bei der hereditären Thrombophilie. |
| | Erste VTE | Rezidiv |
Faktor-V-Leiden-Mutation
– heterozygot
– homozygot |
4,9–9,7
40–80 |
1,3
– |
| Prothrombin-Genmutation | 1,9–3,8 | 1,4 |
| Antithrombin-Mangel | 5–8 | 0,5 |
| Protein-C-Mangel | 5–8 | 2,5 |
| Protein-S-Mangel | 1,7–8 | 2,5 |
| Dysfibrinogenämie | – | |
| Hyperhomocysteinämie | – | |
| Non-0-Blutgruppe | 2,5 | |
| VTE: venöse Thromboembolie. |
Weitere erworbene prädisponierenden Faktoren, die allein oder in Kombination das Risiko für VTE erhöhen, sind zu suchen respektive auszuschliessen (Tab. 4 und 5). Die Kombination von zwei oder mehreren Faktoren erhöht das Thromboserisiko multiplikativ. Die klinische Thrombophilie ist am Schluss eine Gen-Gen-Interaktion oder eine Gen-Umwelt-Interaktion.
| Tabelle 4: Ursachen der erworbenen Thrombophilie. |
| Typ | Mögliche Ursache, z.B. |
| Akquirierte APC-Resistenz | Pille, Schwangerschaft |
| Akquirierter Antithrombin-Mangel | Nephrotisches Syndrom, Sepsis |
| Akquirierter Protein-C-Mangel | Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT), HIV-Infekt |
| Akquirierter Protein-S-Mangel | Schwangerschaft, Pille, HIV-Infekt |
| Hyperhomocysteinämie | Vitamin-B6-, Vitamin-B12-, Folsäure-Mangel |
| Zustände mit erhöhtem Faktor VIII,
Fibrinogen | Entzündungen, Infektionen |
| Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom | |
| APC: aktiviertes Protein C |
| Tabelle 5: Erworbene prädisponierende Faktoren für Thrombosen [14–16]. |
| Alter >65 Jahren | Immobilisation, Flug >4 Stunden |
| Trauma | Body-Mass-Index >30 kg/m2 |
| Postoperativer Zustand | Postthrombotisches Syndrom |
| Tumor | Varikosis |
| Myeloproliferative Neoplasien (PV, ET) | Orale Kontrazeption |
| Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) | Hormonersatztherapie |
| Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom | Schwangerschaft, Puerperium |
| Systemischer Lupus erythematodes | Entzündliche Darmerkrankungen |
| Behçet-Krankheit – Hughes-Stovin-Syndrom | Schwere Infektion |
| Morbus Cushing | Klinefelter-Syndrom |
| Chemotherapie | Rauchen |
| Nephrotisches Syndrom | Depression |
| PV: Polycythämia vera, ET: essentielle Thrombozytämie. |
Wir empfehlen, sich bei der Suche nach einer hereditären Thrombophilie auf die oben erwähnten Hauptdefekte zu beschränken (Tab. 2). Die in der Vergangenheit als Risikofaktor vermutete heterozygote oder homozygote Mutation der Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) – 677C→T – hat sich nicht als Risikofaktor für die erste VTE oder für ein Rezidiv bestätigt (weder allein noch in Kombination) und ihre Bestimmung ist somit redundant [2].
Arterielle Thrombophilie
Die arterielle Thrombophilie wird durch die klassischen arteriellen Risikofaktoren begünstigt und die hereditären Gerinnungsdefekte spielen eher eine untergeordnete Rolle. In diesem Fall stehen vor allem arterielle Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes, östrogenhaltige Medikamente und Neoplasien im Vordergrund. Die erworbenen prädisponierenden Faktoren respektive eine erworbene Thrombophilie, insbesondere das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (Tab. 4 und 5), sind auch in diesem Fall zu suchen beziehungsweise auszuschliessen. Verschiedene weitere genetische Polymorphismen wurden in Zusammenhang mit arteriellen Thrombosen gebracht, haben sich jedoch in der Literatur nicht bestätigt und waren kontroversen Diskussionen unterworfen, entweder weil sie in hoher Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung vorkommen oder weil den positiven Beobachtungsstudien gleich viele negative gegenüberstehen [3].
Indikationen für die Suche einer hereditären Thrombophilie
Die klinische Evaluation eines Patienten zur Suche einer erworbenen Thrombophilie ist bei jedem Patienten indiziert. Dagegen sollte die Durchführung einer labormässigen Thrombophilie-Abklärung zur Suche einer hereditären Thrombophilie nur bei strikter Indikation stattfinden [4–7]. Indikationen für die Abklärung des Index-Patienten, nach einem oder mehreren venösen Ereignissen, sind:
– idiopathische Thromboembolie bei Patienten <50 Jahren;
– rezidivierende Thromboembolien;
– unklare rezidivierende Aborte;
– thromboembolische Ereignisse (kurz) nach Start / in Zusammenhang mit östrogenhaltigen Medikamenten;
– atypisch lokalisierte Thrombosen (obere Extremitäten, portal, mesenterial);
– gekreuzte arteriovenöse Thrombosen bei offenem Foramen ovale;
– Frauen vor Verschreibung der Pille im Falle einer positiven persönlichen und/oder Familienanamnese für VTE.
Wenn möglich, muss zuerst immer der Index-Patient (der Patient mit der stattgehabten Thromboembolie) untersucht werden. Bei Verwandten soll nur eine partielle Thrombophilie-Abklärung durchgeführt werden (nur der nachgewiesene Defekt wird gezielt gesucht). Falls die Familienanamnese positiv für VTE ist, aber der Index-Patient nicht untersucht werden kann, dann sollen die Verwandten mit klarer Familienanamnese (z.B. Thromboembolie bei Verwandten ersten oder zweiten Grades, im Alter vor <50 Jahren) untersucht werden. Die Thrombophilie-Abklärung bei Frauen vor der Verschreibung der Pille ist nur indiziert im Falle einer positiven persönlichen und/oder Familienanamnese für VTE. Nicht alle Krankenkassen übernehmen die Kosten einer präventiven Thrombophilie-Abklärung, eine Kostengutsprache ist hier zu beantragen.
Wann ist eine Thrombophilie-Abklärung nicht indiziert und sollte nicht durchgeführt werden?
Die Durchführung einer Thrombophilie-Abklärung entspricht nicht einer Routineuntersuchung, sondern bedarf einer wohl begründeten Indikation. Der zu untersuchende Patient muss richtig selektioniert werden und bestimmte Kriterien erfüllen. Die generelle Verordnung der Abklärung ohne Indikation – wie zum Beispiel bei jungen Frauen mit negativer persönlicher und Familienanamnese für thromboembolische Ereignisse vor der Verschreibung der Pille – ist nicht indiziert, nicht kosteneffektiv und soll vermieden werden. Zusätzliche Situationen, in denen eine Thrombophilie-Abklärung grundsätzlich nicht indiziert ist, sind in der Tabelle 6 zusammengefasst.
| Tabelle 6: Situationen, in denen eine Thrombophilie-Abklärung nicht indiziert ist und nicht durchgeführt werden sollte [2, 6, 7]. |
| Frauen mit negativer persönlicher und familiärer Anamnese vor der Verschreibung eines oralen Kontrazeptivums |
| Patienten mit Tumoren – aktiv oder in der Vorgeschichte |
| Patienten mit tiefer Venenthrombose/Lungenembolie posttraumatisch u/o postoperativ |
| Patienten >60 Jahre |
| Patienten >50 Jahre mit einem oder mehreren klaren Risikofaktoren für VTE |
| Verwandte 1. oder 2. Grades (Eltern bzw. Grosseltern) mit VTE im Alter >60 Jahre |
| Patienten ohne Nachkommen und Geschwister |
| Patienten in der Akutphase der VTE |
| VTE: venöse Thromboembolie |
Thrombophilie bei Kindern
Die hereditäre Thrombophilie als Grundlage ist natürlich seit Geburt präsent, jedoch sind Thrombosen im Kindesalter praktisch inexistent, mit Ausnahme im Neugeborenenalter. Diese sind meistens provoziert bei Katheterinterventionen oder anderen gefässinvasiven Handlungen. Die Indikationen für die Thrombophilie-Abklärung bei Kindern sind zum Teil individuell geprägt. Bei Neugeborenen mit Purpura fulminans, Hautnekrosen oder schweren idiopathischen Thrombosen sowie bei Jugendlichen mit idiopathischen Thrombosen wird eine Abklärung empfohlen. Labortechnisch wird hier das gleiche Profil wie bei den Erwachsenen untersucht. Bei Neugeborenen und Kindern mit gewöhnlichen, nicht katheterassoziierten Thrombosen wird eine Abklärung nach Ermessen der Konsequenzen und des individuellen Risikos pro Fall empfohlen. Bei katheterassoziierten Thrombosen wird keine Thrombophilie-Abklärung empfohlen. Bei Kindern von betroffenen Eltern oder anderen Familienmitgliedern wird ebenfalls keine Frühabklärung empfohlen mangels direkter Konsequenzen. Diese Abklärung wird allenfalls in die Zeit der Adoleszenz verschoben [8, 9].
Labordiagnostik der Thrombophilie
Die Thrombophilie-Abklärung stellt eine umfassende Evaluation des prothrombotischen Risikos des Patienten dar sowie allenfalls eine Evaluation des Risikos für die Nachkommen.
Abklärung Blutbild
Das Blutbild dient zum Ausschluss oder zur Bestätigung von Krankheiten, die mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert sind (Tab. 5). Insbesondere bei jungen Patienten mit atypisch lokalisierten (ausgedehnten) VTE sind myeloproliferative Neoplasien – wie etwa die Polycythaemia vera und/oder die essentielle Thrombozythämie – auszuschliessen.
Abklärung hereditäre und/oder erworbene Thrombophilie
Zeitpunkt der Blutentnahme
Die Durchführung der Thrombophilie-Abklärung soll idealerweise ausserhalb der Akutphase der Thrombose erfolgen. Die Gleichgewichtsstörung der Hämostase in der akuten Phase einer Thrombose erschwert die Interpretation der Resultate, sodass häufig nur ein Teil der Ergebnisse interpretiert werden kann.
Die Resultate der Abklärung beeinflussen kaum das initiale Management und die Therapie des Patienten. Falls eine Indikation für die Durchführung einer Thrombophilie-Abklärung besteht, soll diese einen Monat nach Ende der Antikoagulationstherapie durchgeführt werden. Falls eine Langzeitantikoagulation indiziert ist, soll die Abklärung frühestens zwei bis drei Monate nach dem akuten Ereignis stattfinden unter Berücksichtigung der möglichen Einflüsse der Therapie auf die Laborresultate. Sowohl die Vitamin-K-Antagonisten wie auch die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC, Faktor-Xa- oder Faktor-IIa-Inhibitor) können einen Teil der Analysen ungünstig beeinflussen, sodass die Interpretation der Laborresultate erschwert wird (Tab. 7). Jedoch kann bei den chronischen Therapien mit DOAC in niedriger prophylaktischer Dosierung nach einer Therapieabstinenz von 24–48 Stunden eine Blutentnahme geplant und interpretiert werden.
| Tabelle 7: Interferenzen der direkten oralen Antikoagulantien (DOAC, Anti-FXa-Hemmer) mit Gerinnungsanalysen. |
| Test | Methodenprinzip | Interferenz |
| PT/INR | Gerinnungsendpunkt | Ja |
| aPTT | Gerinnungsendpunkt | Ja |
| Thrombinzeit | Gerinnungsendpunkt | Nein |
| Fibrinogen | Gerinnungsendpunkt | Nein |
| Faktor II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII | Gerinnungsendpunkt | Ja |
| Faktor XIII | Chromogen | Nein |
| Faktor VIII chromogen | Chromogen | Ja |
| Protein-C-Aktivität | Chromogen | Nein |
| Protein-S-Aktivität | Gerinnungsendpunkt | Ja |
| Antithrombin-Aktivität | Chromogen | Ja |
| Protein-C-Antigen | Immunoassay | Nein |
| Protein-S-Antigen | Immunoassay | Nein |
| Antithrombin-Antigen | Immunoassay | Nein |
| Plasminogen-Aktivität | Chromogen | Nein |
| APC-Resistenz | Gerinnungsendpunkt | Ja |
| Lupus-Antikoagulans | Gerinnungsendpunkt | Ja |
| D-Dimere | Immunoassay | Nein |
| Thromboelastometrie | Gerinnungsendpunkt | Ja |
| Reptilase-Zeit | Gerinnungsendpunkt | Nein |
| PT: Thromboplastinzeit («prothrombin time»), aPTT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit, APC: aktiviertes Protein C. |
Während einer Schwangerschaft sollte die Abklärung ebenfalls nicht durchgeführt werden, sondern erst sechs Monate nach der Geburt. Zwei Ausnahmen, mit möglichen therapeutischen Konsequenzen, sind hier zu erwähnen:
– Antithrombin-Bestimmung bei Thrombose in der Schwangerschaft: Möglichkeit der Antithrombin-Substitution peripartal [10].
– Sofortige Protein-C-Bestimmung bei Purpura fulminans des Neugeborenen: Möglichkeit der Protein-C-Substitution beim Neugeborenen [11].
Auswahl der Laboranalysen
Eine komplette Thrombophilie-Abklärung beinhaltet: Gerinnungsstatus inklusive Quick/INR, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Fibrinogen, D-Dimere sowie Protein C funktionell, Protein S funktionell, Antithrombin funktionell, Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC-Resistenz), Lupus-Antikoagulans, Autoantikörper gegen β-2-Glykoprotein I (IgG + IgM) und Antikardiolipin (IgG + IgM). Die genetische Suche nach der Prothrombin-Genmutation G20210A und der Faktor-V-Leiden-Mutation (R506Q) wird aus EDTA-Blut oder aus dem Zellsediment der Citratröhrchen durchgeführt. Bei Feststellung eines Protein-C-, -S- oder Antithrombin-Mangels wird die Analyse dieser Proteine durch die antigenetische Bestimmung erweitert, um einen funktionellen von einem kompletten Mangel zu unterscheiden. Dieses Analysenprofil kostet in der Schweiz CHF 564.– (Analysenliste der Schweiz 2019).
Stellenwert der Thrombophilie-Abklärung
Ziele der Thrombophilie-Abklärung sind die Suche nach möglichen Ursachen der Thrombose und die Identifikation der Patienten, die nach dem ersten Ereignis von einer Dauerantikoagulation profitieren könnten. Andere Ziele der Abklärung sind die Identifikation von Familienmitgliedern, bei denen durch das Vermeiden von Risikofaktoren und/oder eine medikamentöse Prophylaxe VTE vorgebeugt werden können, sowie die Beratung von Patienten, Verwandten und betreuenden Ärzten. Folgende Parameter sind hilfreich bei der Abschätzung des individuellen VTE-Rezidivrisikos – und für die Bestimmung der Antikoagulationsdauer:
– Umstände der VTE: postoperativ (kumulatives Rezidivrisiko nach fünf Jahren: ca. 3%) versus nichtchirurgische Risikofaktoren wie zum Beispiel östrogenhaltige Hormonpräparate, Schwangerschaft, Beinverletzung, Flüge über vier Stunden, Gips, 5–12 Wochen postoperativ (kumulatives Rezidivrisiko nach fünf Jahren: ca. 15%) versus idiopathisch (kumulatives Rezidivrisiko nach fünf Jahren: ca. 30%).
– Lokalisation der VTE: distal versus proximal.
– Anzahl der VTE: Rezidivierende VTE haben ein erhöhtes Rezidivrisiko (relatives Risiko [RR]: 1,5) im Vergleich zur ersten VTE.
– Alter >60 Jahre, Geschlecht (männliches Geschlecht: RR 1,6), Body-Mass-Index (BMI 26–30 kg/m2: RR ca. 2; BMI >30 kg/m2: RR ca. 5).
– Antiphospholipid-Antikörper: mittel- bis hochtitrige Antikardiolipin-Antikörper Typ IgG: RR ca. 2; Lupus-Antikoagulans: RR 6–8.
– Hereditäre Thrombophilie: Antithrombin-Mangel: RR ca. 2; homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation: RR ca. 2–3; compound heterozygote Faktor-V-Leiden- und Prothrombin-G20210A-Mutation: RR ca. 2–5.
– D-Dimere nach Sistierung der oralen Antikoagulation: negative D-Dimere: RR ca. 0,4.
– Persistierend erhöhter Faktor VIII:C («Factor VIII Clotting Activity»): RR ca. 6.
– Alle Krankheiten mit erhöhtem Thromboserisiko (Tab. 4).
Stellenwert der Thrombophilie-Abklärung bezüglich Thrombosetherapie
Die Thrombophilie-Abklärung sollte nicht mit dem einzelnen Ziel durchgeführt werden, die Dauer der Antikoagulation festzulegen. In der umfassenden Beurteilung und Beratung werden, neben dem Rezidivrisiko, das Blutungsrisiko unter Antikoagulationstherapie abgeschätzt und die individuelle Präferenz des Patienten mitberücksichtigt. Die Evidenz zeigt eine untergeordnete Rolle der Thrombophilie in der Voraussage eines erneuten Auftretens einer Thrombose. Drei prognostische Modelle für das individuelle VTE-Rezidivrisiko nach Abbruch der Antikoagulation nach einer idiopathischen VTE – HERDOO2 Score, «Vienna Prediction Model» und DASH Score – berücksichtigen die Thrombophilie nicht [12]. Im Score von Franco Moreno et al. [13] ist die genetische Thrombophilie statistisch signifikant, wobei nur eine retrospektive und keine prospektive Validation von diesem Score durchgeführt wurde. Bei Nachweis einer hereditären Thrombophilie mit möglichen Folgen für die Nachkommen, vor allem Frauen im gebärfähigen Alter, wird eine Familienabklärung (gezielte partielle Thrombophilie-Abklärung) empfohlen. Sie hilft bei der Entscheidung, in Risikosituationen eine Prophylaxe nur mit konservativen Massnahmen (z.B. Bewegung, Kompressionsstrümpfe, Hydratation, Verzicht auf Östrogene) oder auch medikamentös durchzuführen. Darüber hinaus ist die hereditäre Thrombophilie wichtiger Bestandteil der Risiko-Scores «Caprini» und «Rodgers» für die Risikostratifizierung der Patienten bezüglich des perioperativen Thromboserisikos.
Stellenwert einer positiven Thrombophilie-Abklärung bezüglich Thromboseprophylaxe
Bei Nachweis einer thrombophilen Anomalie bei einem Familienmitglied stellt sich die Frage bezüglich Prozedere und Prophylaxe. Die erste Risikostratifizierung der Patienten beruht auf der persönlichen Anamnese. Zusätzlich sollten körperlicher Habitus, Alter, Art der Gerinnungsanomalie, Art der Erwerbung (heterozygot oder homozygot), Grunderkrankung und weitere Risikofaktoren mitberücksichtigt werden. Bei diesen Patienten empfehlen wir generell, eine Immobilisation und/oder Dehydrierung zu vermeiden. Vor allem bei Varikose sind Kompressionstrümpfe in Risikosituationen (Immobilisation, Reise >4 Stunden, Schwangerschaft, postoperativ) zu empfehlen. In diesen Risikosituationen empfehlen wir eine sorgfältige medikamentöse Prophylaxe und bei Frauen keine Verschreibung östrogenhaltiger Präparate.
Stellenwert einer negativen Thrombophilie-Abklärung bezüglich Thromboseprophylaxe
Falls die Familienanamnese stark positiv ist und keine labormässig fassbare Thrombophilie nachgewiesen wird, sind die prophylaktischen Massnahmen wie oben zu empfehlen. Umso mehr, falls auch die persönliche Anamnese positiv für VTE ist.
Stellenwert der Thrombophilie-Abklärung im Kontext einer Schwangerschaft
Die physiologischen Anpassungen des Körpers, der Blutzirkulation und der Gerinnung während der Schwangerschaft erhöhen das Thromboserisiko. Obwohl das Risiko präpartal vor allem durch BMI, Alter, Anzahl Geburten, Varikosis und postpartal durch Frühgeburt, Sectio caesarea und Blutung erhöht wird, ist das VTE-Risiko bei Frauen mit Mangel an antikoagulatorischen Proteinen und positiver Familienanamnese besonders hoch. Mögliche geburtshilfliche Komplikationen bei Vorliegen von thrombophilen Defekten sind beispielsweise Präeklampsie bei Protein-S-Mangel oder die fetale Wachstumsretardierung bei Faktor-V-Leiden- und Prothrombin-G20210A-Mutation. Die Beurteilung des persönlichen Risikos vor der Einleitung einer medikamentösen Thromboembolie-Prophylaxe sowie regelmässige Kontrollen während der Schwangerschaft sind bei diesen Patientinnen indiziert. Beginn (24. Schwangerschaftswoche oder früher), Dosis und Dauer der Prophylaxe sind individuell zu bestimmen. Wir empfehlen die Prophylaxe mit niedermolekularen Heparinen (LMWH), risiko- und gewichtsadaptiert, bis zum Beginn der Geburtswehen. Ein Zeitabstand von 12 Stunden zur letzten LMWH-Dosis ist genug für die Durchführung einer Spinalanästhesie. Ein interdisziplinäres Management dieser Patientinnen mit Einbezug von Gynäkologen, Hebammen, Anästhesisten und Hämatologen während der Schwangerschaft und in der peripartalen Periode ist empfehlenswert.
Fall-Vignette: Antwort
Die Antwort auf die Frage, ob eine Laborabklärung für hereditäre oder erworbene Thrombophilie bei der zu Beginn vorgestellten Patientin veranlasst werden solle, lautet ja. Dies, weil das Resultat der Thrombophilie-Abklärung sowohl bei der Patientin wie auch bei ihrer Schwester Konsequenzen hätte. Bei der Patientin würde der Ausschluss einer schweren Thrombophilie den Entscheid hinsichtlich einer Thromboseprophylaxe bei künftigen Schwangerschaften beeinflussen. Bei der Schwester der Patientin würde die Information, ob eine Thrombophilie in der Familie vorliegt oder nicht, den Entscheid über Hormonsubstitution (Östrogen-/Gestagen-Produkte) sowie ebenfalls hinsichtlich Prophylaxe bei Schwangerschaften beeinflussen.
Und zwar sollte ein komplettes Thrombophilie-Screening (Protein-C-, Protein-S-, Antithrombin-Aktivität, Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombin-Mutation, Antiphospholipid-Antikörper) einen Monat nach Ende der Antikoagulation erfolgen.
Das Wichtigste für die Praxis
• Die gerinnungsphysiologische Thrombophilie ist eine fassbare Entität, eine von zwölf Personen in der Allgemeinbevölkerung besitzt eine entsprechende genetische Variation. Die klinische Thrombophilie ist effektiv eine Gen-Gen-Interaktion oder eine Gen-Umwelt-Interaktion.
• Die Thrombophilie-Abklärung bedarf einer gezielten Indikationsstellung bei Patienten, bei denen diese Erkenntnis direkte therapeutische oder prophylaktische Konsequenzen hätte.
• Die Thrombophilie-Abklärung hat nur bedingt eine Konsequenz auf die Wahl oder die Dauer der Antikoagulation nach einer Thrombose.
• Die Thrombophilie-Abklärung beeinflusst die Wahl einer Hormonsubstitution (Östrogen/Gestagen-Produkte) wie auch den Entscheid über eine allfällige Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft.
Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
PD Dr. med.
Giuseppe Colucci
Servizio di Ematologia ed Emostasi
Clinica Luganese Moncucco
Via Moncucco 10
CH-6900 Lugano
giuseppe.colucci[at]moncucco.ch
1 Morange PE, Suchon P, Tregouet DA. Genetics of Venous Thrombosis: update in 2015. Thromb Haemost. 2015; 114(5):910–9.
2 Connors JM. Thrombophilia Testing and Venous Thrombosis. N Engl J Med. 2017; 377(12):1177-87.
3 Assmann G, Cullen P, Fruchart JC, Greten H, Naruszewicz M, Olsson A, et al. Implications of emerging risk factors for therapeutic intervention. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2005; 15(5):373–81.
4 Colucci G, Tsakiris DA. Thrombophilia Screening: Universal, Selected, or Neither? Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23(8):893–9.
5 Pernod G, Biron-Andreani C, Morange PE, Boehlen F, Constans J, Couturaud F, et al. Recommendations on testing for thrombophilia in venous thromboembolic diesease:a French consensus guideline. J Mal Vasc. 2009; 34:156–203.
6 Stevens SM, Woller SC, Bauer KA, Kasthuri R, Cushman M, Streiff M, et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):154–64.
7 Angelillo-Scherrer A, Nagler M. Thrombophilieabklärung: Update Guidelines in den Grauzonen. Therapeutische Umschau. 2016;73(10):626–34.
8 Kenet G, Nowak-Gottl U. Venous thromboembolism in neonates and children. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(3):333–44.
9 Nowak-Gottl U, van Ommen H, Kenet G. Thrombophilia testing in children: What and when should be tested? Thromb Res. 2018;164:75–8.
10 James AH, Bates SM, Bauer KA, Branch W, Mann K, Paidas M, et al. Management of hereditary antithrombin deficiency in pregnancy. Thromb Res. 2017;157:41–5.
11 Chalmers E, Cooper P, Forman K, Grimley C, Khair K, Minford A, et al. Purpura fulminans: recognition diagnosis and management. Arch Dis Child. 2011;96(11):1066–71.
12 Ensor J, Riley RD, Moore D, Snell KI, Bayliss S, Fitzmaurice D. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open. 2016;6(5):e011190.
13 Franco Moreno AI, Garcia Navarro MJ, Ortiz Sanchez J, Martin Diaz RM, Madronal Cerezo E, de Ancos Aracil CL, et al. A risk score for prediction of recurrence in patients with unprovoked venous thromboembolism (DAMOVES). Eur J Intern Med. 2016;29:59–64.
14 Varga EA, Kujovich JL. Management of inherited thrombophilia: guide for genetics professionals. Clin Genet. 2012;81:7–17.
15 Crou-Bou M, Harrington LB, Kabrhel C. Environmental and Genetic Risk Factors Associated with Venous Thromboembolism. Semin Thromb Hemost. 2016;42:808–20.
16 Kuipers S, Cannegieter SC, Middeldorp S, Robyn L, Büller HR, et al. The absolute risk of venous thrombosis after air travel: A cohort study of 8,755 employees of international organisations. PLoS Med. 2007;4(9):e290.
Veröffentlicht unter der Copyright-Lizenz.
"Attribution - Non-Commercial - NoDerivatives 4.0"
Keine kommerzielle Weiterverwendung ohne Genehmigung.
See: emh.ch/en/emh/rights-and-licences/
