Schlaglichter

Medizinische Genetik

Konsequenzen der «next generation» genetischen Diagnostik

Ruxandra Bachmann-Gagescu

DOI : https://doi.org/10.4414/smf.2018.03122
Veröffentlichung : 03.01.2018
Schweiz Med Forum 2018;18(0102):16-18

Die neuen Sequenzierungstechnologien verändern unser Verständnis der Genetik grundsätzlich, insbesondere bei syndromalen Erkrankungen. Dieser Artikel illus­triert anhand des Beispiels der Ziliopathien die Konsequenzen dieser Fortschritte, nicht nur für Genetiker, sondern auch für alle Fachbereiche der Medizin und schlussendlich für unsere Patienten.

Hintergrund

Als ich Anfang der 90er Jahre Medizin studierte, schien die Genetik «einfach»: Bei «genetischen Erkrankungen» führten Mutationen in einem Gen entweder mit einem dominanten oder einem rezessiven Erbgang zu einer bestimmten Erkrankung. Es waren damals nur wenige solche Gen/Krankheit-Assoziationen bekannt. Die genetische Diagnostik bei syndromalen Erkrankungen beruhte hauptsächlich auf der Erkenntnis klar bestimmter Erscheinungsbilder und Dysmorphien.

Heutzutage sind, zu einem grossen Teil dank der technologischen Fortschritte der Hochdurchsatzsequenzierung, tausende von Genen als krankheitsverursachend erkannt [1]. Dabei hat sich unser Krankheitsverständnis grundlegend geändert:

– Anscheinend unabhängige Erkrankungen werden nach Identifizierung der ursachlichen Gene, und dadurch der Pathophysiologie, in neue Krankheitsgruppen eingeteilt. Eines der besten Beispiele hierfür sind die Ziliopathien [2] wie das Bardet-Biedl- und das Joubert-Syndrom oder die Rasopathien [3] (Neurofibromatose Typ I, Noonan, Costello, Cardio-Facio-Cutaneous (CFC) Syndrome). Erkrankungen innerhalb einer solchen Gruppe teilen meistens überlappende Phänotypen.

– Die traditionell beschriebenen Erscheinungsbilder verschiedener Syndrome sind häufig nur teilweise vorhanden und klinisch daher schwer erkennbar. Somit ist die Prävalenz der meisten syndromalen Erkrankungen wahrscheinlich deutlich unterschätzt.

– Einzelne Krankheitsbilder können durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht werden. Gleichzeitig können Mutationen in einem Gen zu verschiedenen Erscheinungsbildern führen. Sogar bei klassischen Mendel’schen Erkrankungen gibt es also keine 1:1-Korrelation zwischen ursachlichen Genen und Krankheitsbildern.

Diese Erkenntnisse sind in der Gruppe der Ziliopathien besonders klar illustriert. Die Ziliopathien dienen daher in diesem Artikel als Beispiel, um die heutigen Möglichkeiten und Konsequenzen einer genetischen Diagnostik zu besprechen.

Ziliopathien

Ziliopathien sind durch die Dysfunktion der primären Zilien verursacht. Primäre Zilien sind kleine Organellen, die an der Oberfläche der meisten Zellen unseres Körpers vorhanden sind. Wie eine Antenne dienen sie zur Weiterleitung der Signale der Aussenwelt zur Zelle. Die Art der weitergeleiteten Signale hängt von der Zellart ab: Zilien vermitteln zum Beispiel Zellsignalwege wie in der Hedgehog-Kaskade während der embryonalen Entwicklung, aber auch das Lichtsignal in den Photorezeptoren der Netzhaut oder chemische und mechanische Signale in Zellen der Nierentubuli. Primäre Zilien bewegen sich meistens nicht, im Gegenteil zu den mobilen Zilien der Atemwege, deren Dysfunktion zum Kartagener-Syndrom (oder «primäre Ziliendyskinesie») führt.

Bei solch diversen Rollen in allen Zelltypen kann die Dysfunktion der pimären Zilien fast alle Organe des menschlichen Körpers betreffen[4]. Somit können Patienten mit Ziliopathien in den Sprechstunden fast aller Fachbereiche vorgestellt werden. Typische Erscheinungsbilder der Ziliopathien sind Hirnmissbildungen oder -dysfunktion, Netzhautdegeneration, zystische Nierenerkrankung, Leberfibrose, skelettale Dysplasien oder Polydactylie (Abb. 1).

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Abbildung 1: Das phänotypische Spektrum verschiedener Ziliopathien. 
Die Abbildung links zeigt ein Elektronenmikroskopiebild von Zilien auf der Zelloberfläche. Die Tabelle zeigt verschiedene Syndrome der Ziliopathiengruppe mit ihrem klassischen Erscheinungsbild (charakteristische Symptome durch Kreuze gekennzeichnet). Kreuze in Klammern zeigen die Symptome, die bei dem jeweiligen Syndrom ebenfalls teilweise vorhanden sein können. Die Symptome in rot sind progredient. 
ADPKD = «autosomal dominant polycystic kidney disease»; ARPKD = «autosomal recessive polycystic kidney disease».

Die verschiedenen Erkrankungen der Ziliopathiengruppe sind durch die spezifische Assoziation dieser typischen Phänotypen definiert: Das Erscheinungsbild beim Bardet-Biedl-Syndrom ist durch Adipositas, Retinitis, Nierenzysten, Polydactylie und Entwicklungsrückstand charakterisiert, während das Joubert-Syndrom durch eine spezifische Hirnmissbildung (das «Molar Tooth Sign») mit Entwicklungsrückstand, Ataxie und okkulomotorischer Apraxie gekennzeichnet ist. Pa­tienten mit Joubert-Syndrom haben jedoch häufig auch Retinitis, Nierenzysten und Polydacytlie, während bei Patienten mit Bardet-Biedl-Syndrom in vielen Fällen nicht alle typischen Merkmale vorhanden sind. Somit ist die klinische Diagnose oft schwierig zu stellen, so dass die wirkliche Prävalenz dieser Erkrankungen höchstwahrscheinlich unterschätzt wird.

Zu beachten ist ferner, dass einige der typischen Sym­ptome der Ziliopathien progredient sind: Die Netzhauterkrankung oder die zystische Nierenerkrankung treten häufig erst mit steigendem Alter auf. Daher ergeben sich bei Patienten mit einer gesicherten Ziliopathiediagnose häufig bestimmte Empfehlungen zur frühzeitigen Diagnose dieser progredienten Komplikationen.

Definitionsgemäss sind alle Erkrankungen der Ziliopathiengruppe durch Mutationen in Genen, die für die Funktion der Zilien zuständig sind, verursacht. Somit kann auch die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), die mit einer Prävalenz von 1/1000 die häufigste genetische Ursache für Nierenversagen ist, als Ziliopathie betrachtet werden, da die Polycystine, die durch PKD1 und PKD2 kodiert werden, ebenfalls in den primären Zilien ihre Funktion ausüben. In den meisten Fällen folgen die Ziliopathien jedoch einem rezessiven Erbgang. Wie bei den meisten Mendel’schen Erkrankungen können Mutationen in vielen verschiedenen Genen dasselbe Krankheitsbild verursachen. Im Falle des Joubert-Syndroms wurden Mutationen in >30 verschiedenen Genen als ursächlich erkannt. Die Konsequenz dieser Variabilität ist, dass die molekulargenetische Dia­gnostik schon primär im ersten Schritt auf der Hochdurchsatzsequenzierung der infrage kommenden Gene beruht.

Die Hochdurchsatzsequenzierung erlaubt die Sequenzierung aller infrage kommenden Gene in einer einzigen Analyse und ist bei Verdacht auf eine Ziliopathie (und bei den meisten Mendel’schen Erkrankungen) das wirtschaftlichste Mittel. Die Interpretation der Sequenzierungsdaten bleibt jedoch eine Herausforderung wegen der grossen Variabilität in der Sequenz unserer Genome und der hohen Frequenz gutartiger Veränderungen, wobei die Schwierigkeit darin liegt, krankheitsverursachende Varianten von den gutartigen zu unterscheiden. Für die korrekte Interpretation solcher Varianten ist die Zusammenarbeit zwischen dem molekulargenetischen Labor und dem Facharzt in Medizinischer Genetik unentbehrlich.

Die molekulargenetische Diagnostik hat verschiedene Konsequenzen für unsere Patienten. Zunächst sichert die genetische Analyse die Diagnose, so dass Familien und betreuende Ärzte wissen, wo sie stehen und was zu erwarten ist. Da mittlerweile schon verschiedene Genotyp-Phänotyp-Assoziationen erkannt wurden, kann die Identifizierung des ursachlichen Genes zu unterschiedlichen Vorsorgeempfehlungen führen. Im Falle des Joubert-Syndroms zum Beispiel sind ursachliche Mutationen in dem Gen CEP290 mit stark erhöhtem Risiko für Netzhaut- und Nierenerkrankung assoziiert, so dass diese Patienten häufigere Kontrollen in der Ophthalmologie und der Nephrologie benötigen [5]. Für eine adäquate Familienplanung und die Möglichkeit einer pränatalen Diagnostik ist die endgültige genetische Diagnose ebenfalls nötig.

Diskussion

Ziliopathien illustrieren die gewaltigen Fortschritte in der Genetik und deren Konsequenzen für Patienten und Ärzte:

– Eine einzige molekulargenetische Analyse (Hochdurchsatzsequenzierung) sichert die Diagnose immer häufiger (ca. 70% der Fälle bei Joubert-Syndrom).

– Die Erscheinungsbilder einzelner Syndrome sind oft unvollständig so dass klinische Diagnosen schwierig sind, und die Prävalenz syndromaler Erkrankungen häufig unterschätzt wird. Seltene Dia­gnosen dürfen also nicht vergessen werden!

– Die Erstvorstellung eines Patienten mit einer syndromalen Erkrankung kann in jedem Fachbereich vorkommen. Bei Verdacht auf eine syndromale Erkrankung kann der Patient zur diagnostischen Abklärung in die Medizinische Genetik überwiesen werden.

– Es ergeben sich praktische Konsequenzen nach einer genetischen Diagnostik, nicht nur für die Familienplanung, aber auch für das Management des betroffenen Patienten, insbesondere bei progredienten Komplikationen. Nach der Diagnosestellung müssen alle möglicherweise betroffenen Organe aktiv untersucht werden.

1 Chong JX, Buckingham KJ, Jhangiani SN, et al. The Genetic Basis of Mendelian Phenotypes: Discoveries, Challenges, and Opportunities. American Journal of Human Genetics. 2015;97(2):199–215.

2 Badano JL, Mitsuma N, Beales PL, et al. The Ciliopathies: An Emerging Class of Human Genetic Disorders. Annu. Rev. Genom. Human Genet. 2006;7(1):125–48.

3 Rauen KA. The RASopathies. Annu. Rev. Genom. Human Genet. 2013;14(1):355–69.

4 Bachmann-Gagescu R. Complexité génétique des ciliopathies
et identification de nouveaux gènes. Med Sci (Paris). 2014;30(11):
1011–23.

5 Bachmann-Gagescu R, Dempsey JC, Phelps IG, et al. Joubert syndrome: a model for untangling recessive disorders with extreme genetic heterogeneity. Journal of Medical Genetics 2015(52(8)):514–22.

Prof. Dr. med. Ruxandra Bachmann-Gagescu

Institut für Medizinische Genetik, Universität Zürich, Schlieren

Die Autorin hat keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

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Korrespondenz:
Prof. Dr. med. Ruxandra Bachmann-Gagescu
Institut für Medizinische Genetik
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