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Blutungen bei Vitamin-K-Mangel unter Orlistat

Martina Bank, Stefan Weiler

DOI : https://doi.org/10.4414/smf.2018.03293
Veröffentlichung : 06.06.2018
Swiss Med Forum. 2018;18(23):479-481

Folgen der UAW: Hospitalisation

Verlauf: Ohne Schaden erholt

Kausalitätsbeurteilung: Möglich

Der klinische Fall

Die 55-jährige Patientin (Körpergewicht 98 kg) nahm bei Adipositas zur Gewichtsreduktion 120 mg Orlistat ein. Zwei Monate später manifestierte sich bei ihr spontan ein Hämatom am linken Unterschenkel. Nach weiteren zwei Monaten kam es zu einer atrauma­tischen Urogenitalblutung, woraufhin die Patientin hospitalisiert wurde. Anamnestisch berichtete sie über mehrere Epistaxisepisoden. Frühere Blutungsprobleme respektive postoperative Blutungskomplikationen wie etwa nach Hysterektomie waren nicht vorgekommen. Tabelle 1 listet die Eintrittsmedikation auf. Die Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten oder neueren Antikoagulanzien wurde verneint. In der klinischen Untersuchung zeigten sich mehrere diffuse Hämatome. Laborchemisch ergab sich ein INR-Wert von >5,0, ein Quick-Wert von <7% (Norm: 70–100%), eine aPTT von 122 s (Norm: 25–335 s), eine deutliche Verminderung der Vitamin-K-abhängigen Faktoren II (26%), VII (20%), IX (25%) und X (21%; Norm: 70–120%) im Gegensatz zu nicht Vitamin-K-abhängigen Faktoren. Eine Anämie bestand bei einem Hämoglobinwert von 81 g/l (Norm: 120–155  g/l). Die Leber- und Nierenfunktion waren ­unauffällig, der Kreatininwert lag bei 59 μmol/l. Der Patientin wurden notfallmässig Vitamin K, zwei Ery­throzytenkonzentrate sowie vier Konzentrate von ge­frorenem Frischplasma verabreicht. Orlistat wurde ­daraufhin abgesetzt. In der Folge kam es zur Norma­lisierung der Gerinnung, die Patientin erholte sich vollständig.

Tabelle 1: Eintrittsmedikation der Patientin.
ArzneimittelTagesdosisApplikationIndikation
Orlistat120 mgp.o.Adipositas
Cipralex® (Escitalopram)  20 mgp.o.Depression
Crestor® (Rosuvastatin)  10 mgp.o.Hyperlipidämie
Esomep® (Esomeprazol)  80 mgp.o.Keine Angaben
Meto Zerok® (Metoprolol) 100 mgp.o.Arterielle Hypertonie
Rasilez HCT (Aliskiren, Hydrochlorothiazid) 300/25 mgp.o.Arterielle Hypertonie
Lodine® retard (Etodolac) 600 mgp.o.Rückenschmerzen
Sirdalud® (Tizanidin)   6 mgp.o.Rückenschmerzen

Bei einer Ureterorenoskopie wurden histologisch keine malignen Zellen nachgewiesen.

Klinisch pharmakologische Beurteilung

Orlistat ist ein potenter, spezifischer und langwirksamer Hemmstoff der Pankreaslipase, der im Magen-Darm-Trakt wirkt. Durch das inaktivierte Enzym wird die Fettresorption im Dünndarm vermindert, da Triglyzeride in Nahrungsfetten nicht mehr in leicht zu resorbierende freie Fettsäuren und Monoglyzeride hydrolysiert werden. In der Schweizerischen Fachinformation zum Beispiel von Xenical® (einem Präparat mit dem Wirkstoff Orlistat) wird unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» darauf hingewiesen, dass «die Behandlung mit Orlistat potenziell auch die Resorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K) beeinträchtigen kann». Unter der Rubrik «Unerwünschte Arzneimittelwirkung» (UAW) sind in dieser Fachinformation keine Vitamin-K-Mangelzustände oder Blutungsereignisse (aus­ser rektale Blutungen) beschrieben [1]. Die US-Datenbank Micromedex® berichtet allgemein von Vitaminmalabsorptionen als UAW [2].

In klinischen Studien war die Resorption von fettlös­lichen Vitaminen durch Orlistat zum Teil erniedrigt [3–5]. Unzureichende Reserven oder spezifische Bedingungen (z.B. dunkle Hautfarbe bei Vitamin D [5]) können auch als Risikofaktoren eine Rolle spielen. Tabelle 2 gibt einen Überblick über Interaktionen von Orlistat mit fettlöslichen Vitaminen sowie deren potenzielle Mangelzustände.

Tabelle 2: Funktion der fettlöslichen Vitamine, der Einfluss von Orlistat und die Folgen einer Hypovitaminose [3–5, 9].
Fettlösliche VitamineEinfluss von OrlistatPotentielle Folgen einer Hypovitaminose
Vitamin A
(Retinal, Retinol, Retinsäuren)
Reduktion von Vitamin A nicht ­ausgeschlossenNachtblindheit
Xerophthalmie und Keratomalazie
Wachstumsstörungen
Knochenbildungsstörungen
Schuppende Hauterkrankungen (Hyperkeratosen, ­Ichthyosis)
Beeinträchtigung des Immunsystems
In Schwangerschaft: Fetus-Missbildungen möglich
Vitamin D
(Cholecalciferol, ­Ergocalciferol)
Signifikante Reduktion von Vitamin D bereits nach 1 ­Monat möglichRachitis
Osteomalazie
Osteoporose
Vitamin E
(Tocopherole)
Reduktion von Vitamin E um 40–60% möglichHämolytische Anämie
Neuromuskuläre Störungen wie Ataxie, sensorische und motorische Neuropathie
Muskelschwäche
Lipofuszineinlagerungen in der Haut und Alterspigmente
Netzhautdegeneration
Vitamin K
(Phyllochinon, Menachinon, ­Menadion)
Reduktion von Vitamin K ­möglichGestörte Blutgerinnung z.B. mit Schleimhautblutungen, Nasenblutung, Hämatomen, Meläna und Hämaturie
Abnahme der Knochendichte und Knochenbrüche

Andererseits kann auch die Resorption verschiedener Medikamente, vor allem lipophiler, durch Orlistat beeinflusst werden. Ein Beispiel wäre das Immunsuppressivum Ciclosporin mit einer engen therapeutischen Breite und der Notwendigkeit für Spiegelmessungen bei Kombination mit Orlistat [6]. Eine Wirkung von Orlistat auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Vitamin-K-­Antagonisten Warfarin konnte zwar bei gesunden Probanden in einer Kurzzeitstudie nicht festgestellt werden [7]. Bei einem 66-jährigen Patienten mit bekanntem chronischem Vorhofflimmern wurde aber nach Behandlungsbeginn mit Orlistat von einer INR-Erhöhung bei bislang stabiler Warfarintherapie berichtet [8]. Durch die reduzierte Resorption von fettlöslichem Vitamin K im Rahmen einer Orlistattherapie kann eine ­Dosisreduktion von Vitamin-K-Antagonisten notwendig werden, weshalb Koagulationsparameter engmaschig kontrolliert werden sollten. Mit den Substanzen der Begleitmedikation sind aber keine pharmakokinetischen Interaktionen beschrieben. In der Fachinformation zur Begleitmedikation werden formal ebenfalls Blutungen, wie beispielsweise im Rahmen ­einer Thrombozyto­penie, beschrieben. Verlängerte Blutungszeit sowie hämorrhagische Manifestationen wurden auch unter der Therapie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern wie Escitalopram berichtet. Aufgrund der Ätiologie mit nachweislich verminderten Vitamin-K-abhängigen Faktoren sind die Begleitme­dikamente allerdings als alternative Auslöser eher unwahrscheinlich.

Zur Sicherstellung einer geeigneten Ernährungsweise sollten Patienten gerade unter Orlistat, die sich zur ­Gewichtskontrolle diätetisch ernähren, angewiesen werden, auf einen hohen Obst- und Gemüseanteil der Kost zu achten. Die Einnahme eines ergänzenden Multivitaminpräparates kann in Erwägung gezogen werden.Im vorliegenden Fall handelt es sich um eine pharmakokinetische Interaktion auf Resorptionsebene: Durch Orlistat wird die Fettresorption und somit auch die ­Resorption von lipophilen Substanzen vermindert. Bei einer zeitlichen Trennung der Interaktionspartner kann diese unerwünschte Wechselwirkung umgangen werden. Falls eine ergänzende Multivitamingabe an­geraten wird, sollte diese daher mindestens zwei Stunden nach Einnahme von Orlistat wie zum Beispiel vor dem Schlafengehen erfolgen [1].

Fettaufnahmehemmer wie Orlistat dienen kurzfristig der ergänzenden Therapie zur Gewichtsreduktion bei adipösen oder übergewichtigen Patienten mit begleitenden Risikofaktoren wie Typ-2-Diabetes, Hyperlipidämie und/oder Hypertonie. Im Rahmen einer gesunden und langfristigen Gewichtsabnahme sollte stets eine Ernährungsumstellung in Verbindung mit körperlicher Ak­tivität erfolgen. Zu einer ausgewogenen Ernährung ­gehören ebenfalls Fette, insbesondere ungesättigte Fettsäuren, die zum Erhalt vieler Stoffwechselfunktionen, zum Zellaufbau sowie Transport und zur Aufnahme fettlöslicher Stoffe wie auch von Vit­aminen beitragen.

Schlussfolgerung

Zwischen dem Therapiebeginn mit Orlistat und dem Auftreten der Symptome besteht ein plausibler zeit­licher Zusammenhang. Die Normalisierung der Gerinnung nach Sistieren des Orlistat kann bedingt als positive Dechallenge gewertet werden.

Zusammenfassend wurde in Anbetracht des zeitlichen Zusammenhangs, des plausiblen pharmakodynamischen Mechanismus mit Vitamin-K-Mangel und fehlenden Hinweisen auf nichtmedikamentöse alternative Ursachen, jedoch möglicher mangelnder (absoluter) Zufuhr von Vitamin K, die Kausalität zwischen der Anwendung von Orlistat und dem Auftreten der Blutungskomplikationen gemäss den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation und des «Council for International Organizations of Medical Sciences» (CIOMS) als möglich beurteilt.

1 Schweizerische Arzneimittelinformation Xenical®
(www.swissmedicinfo.ch; Zugriff am 20.1.2018).

2 Micromedex® 2.0, (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA.
Available at: http://www.micromedexsolutions.com/
(Zugriff am 20.1.2018).

3 Melia AT, Koss-Twardy SG, Zhi J. The effect of orlistat, an inhibitor of dietary fat absorption, on the absorption of vitamins A and E in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996;36:647–53.

4 Filippatos TD, Derdemezis CS, Gazi IF, Nakou ES, Mikhailidis DP, ­Elisaf MS. Orlistat-associated adverse effects and drug interactions: a critical review. Drug Saf. 2008;31:53–65.

5 McDuffie JR, Calis KA, Booth SL, Uwaifo GI, Yanovski JA. Effects of orlistat on fat-soluble vitamins in obese adolescents.
Pharmacotherapy. 2002;22:814–22.

6 Nagele H, Petersen B, Bonacker U, Rödiger W. Effect of orlistat on blood cyclosporin concentration in an obese heart transplant patient. Eur J Clin Pharmacol. 1999;55:667–9.

7 Zhi J, Melia AT, Guerciolini R, Koss-Twardy SG, Passe SM, Rakhit A, Sadowski JA. The effect of orlistat on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy volunteers.
J Clin Pharmacol. 1996;36:659–66.

8 MacWalter RS, Fraser HW, Armstrong KM. Orlistat enhances warfarin effect. Ann Pharmacother. 2003;37:510–2.

9 Sassan Pazirandeh. Clinical symptoms of selected vitamin deficiencies. In: UpToDate. Alison G Hoppin (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Zugriff am 19.1.2018).

Martina Banka*, Pharmazeutin; PD Dr. med. Stefan Weilera,b*

a Regionales Pharmacovigilance-Zentrum Zürich, Klinik für Klinische Pharmakologie & Toxikologie, UniversitätsSpital Zürich und ­Universität Zürich;
b Tox Info ­Suisse, assoziiertes Institut der Universität Zürich

* Die beiden Autoren haben zu gleichen Teilen zum Artikel beigetragen.

Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

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Korrespondenz:
PD Dr. med. Stefan Weiler, PhD, MHBA
Regionales Pharmaco­vigilance-Zentrum Zürich
Klinik für Klinische Pharmakologie & Toxikologie
UniversitätsSpital Zürich und Universität Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
Stefan.Weiler[at]usz.ch