Schlaglichter

Schlaglicht der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie

Primäre Immundefizienz – wenn wir unsere Gene sind

DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2019.08014
Veröffentlichung: 02.01.2019
Swiss Med Forum. 2019;0(0102):5-7

Prof. Dr. med. Mike Recher

Immundefizienz-Sprechstunde, Medizinische Poliklinik und Immundefizienz-Labor, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel

Haben Sie sich auch schon gefragt, warum Ihr Patient immer wieder Atemwegs­infekte hat, wieso Ihre Patientin auf alles Mögliche allergisch ist und gleichzeitig rheumatische Beschwerden hat? Falls ja, dann lesen Sie jetzt weiter.

Hintergrund

Die vielen Zellarten des Immunsystems sichern in ihrem komplexen Zusammenspiel, dass der Mensch sich gegen Pathogene wie Bakterien und Viren zur Wehr setzt (Immunabwehr) und dass der eigenen Körper nicht als fremd erkannt wird (Immuntoleranz) [1]. Ungefähr 20% all unserer Gene, also etwa 3000–5000, kodieren für Eiweisse, welche für die Bildung und Funktion dieser verschiedenartigen Immunzellen benötigt werden. So überrascht es nicht, dass es Immun­erkrankungen gibt, die durch Mutationen in diesen Immunsystemgenen entstehen. Galten solche primären, genetisch determinierten Immunerkrankungen (primäre Immundefizienz [PID]) früher als Rarität, nimmt die Anzahl identifizierter PID-Entitäten durch die zunehmend billiger und einfacher erhältliche Gensequenzierung sowie die verbesserten Möglichkeiten, veränderte Gene/Eiweisse funktionell im Labor zu testen, stetig zu. Ende 2017 waren bereits 354 PID-Entitäten beschrieben und diese Zahl wird zweifelsfrei weiter zunehmen [2].

In diesem Schlaglicht werde ich beleuchten, dass Pa­tienten mit PID verschiedensten Fachgebieten zugeordnet werden können und wieso wir klinische Immunologinnen und Immunologen in der Diagnostik und Therapie dieser Patienten zunehmend beigezogen werden.

Tabelle 1 zeigt Missverständnisse hinsichtlich PID auf, denen wir Immunologinnen und Immunologen im klinischen Alltag häufig begegnen.

Tabelle 1: Missverständnisse bei primären Immundefekten/Immundysregulationen (PID).
MissverständnisErklärung
PID sind Raritäten.Zwei der häufigsten PID, die MBL-Defizienz (Komplementaktivierung) und der ­selektive IgA-Mangel finden sich in 1/20 resp. 1/400 Individuen. Zudem zeigen viele Studien, dass PID nachweislich unterdiagnostiziert sind. 
MBL: Mannose-bindendes Lektin
PID manifestieren sich immer im Kindes­alter.Die «common variable immunodeficiency» (CVID) hat als eine der häufigsten PID einen typischen Beginn im Erwachsenenalter.
Ein fehlender Antikörpermangel schliesst eine PID aus.Gewisse klinisch schwer verlaufenden PID haben typischerweise keinen Antikörpermangel (Hyper-IgE-Syndrom [HIES], Interferonopathien).
Die Unterscheidung von primären und sekundären Immundefizienzen ist einfach.Die Unterscheidung kann im Einzelfall sehr schwierig sein und braucht neben einer breiten internistischen und immunologischen Abklärung viel Erfahrung.
Eine immunologische Abklärung kann eine Immundefizienz sicher ausschliessen.Gewisse auch lebensbedrohliche PID sind mit der immunologischen Standarddia­gnostik schwierig fassbar. Beispiel hierfür sind gewisse PID des Komplementsystems (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom) oder Interferonopathien. In diesen Fällen sollte auf Forschungsebene nach möglichen Ursachen gesucht werden.
Eine negative Familienanamnese schliesst eine PID aus.Viele PID-Mutationen entstehen de novo, ohne dass sie von den Eltern vererbt wurden. Zudem haben einige pathogenen PID-Mutationen eine tiefe klinische ­Penetranz, was zu sporadischem Auftreten führt.
PID sind immer Folge von Keimbahn­mutationen («germline mutations»).Gewisse PID wie das Autoimmun-lymphoproliferative Syndrom (ALPS) können durch somatische Mutationen in Immunsystemgenen auftreten.

PID und Dermatologie: Mutationen, die jucken

Über 30 verschiedene PID gehen mit einer atopischen Dermatitis einher. Neben genetischen Störungen der Bildung der Hautbarriere können die mutierten Gene dieser Patienten immunologisch unter anderem gruppiert werden in dysregulierte Signaltransduktion nach Aktivierung des T-Zell-Rezeptors, alterierte Zytoskelett-Reorganisation nach Immunzellaktivierung oder veränderte Zytokinproduktion [3]. Man spricht von primären (genetisch determinierten) atopischen Erkrankungen [3]. Als Beispiel führen Mutationen in CARD11, einem Eiweiss, welches die Signaltransduktion in T-Zellen organisiert, zu atopischer Dermatitis [4]. Es ist wichtig, diese Formen der atopischen Dermatitis korrekt zu diagnostizieren, unter anderem weil diese teilweise gezielt, das heisst Cortison-frei, behandelt werden können. Bei den Patienten mit CARD11-Mutationen führte exogenes Glutamin, das CARD11 abhängig in T-Zellen aufgenommen wird, zu einer Besserung der T-Zell-Funktion [4].

PID und Infektiologie: hartnäckige Persistenz

Ein Bakterium (Tropheryma Whipplei), das in der Umwelt häufig vorkommt, aber nur ganz selten bei gewissen, meist männlichen Individuen sich vermehren kann und eine Erkrankung (u.a. gastrointestinal, Gelenke) auslöst − das klingt verdächtig nach PID [6]. Und tatsächlich, 2018 wurde erstmals eine Mutation in ­einem Interferon-regulierten Faktor (IRF4) beschrieben, die als ursächlich für eine familiäre Whipple-Erkrankung identifiziert wurde [7]. Es wird wahrscheinlich nicht die einzige Whipple-assoziierte PID bleiben.

PID und Gastroenterologie: Chamäleon

Verschiedene PID führen zu chronisch entzündlichen Darmkrankheiten, die klinisch als Morbus Crohn kategorisiert werden. Für den einzelnen Patienten kann es entscheidend sein, dass jemand die PID-Diagnose stellt. Mutationen in XIAP, einem auf dem ­X-Chromosom kodierten anti-apoptotischen Faktor, können sich klinisch als Morbus Crohn präsentieren [8, 9]. XIAP-Defizienz beinhaltet aber zusätzlich das ­Risiko von schweren, teils Epstein-Barr-Virus-getriggerten Hämophagozytose-Episoden und die Erkrankung ist durch Knochenmarktransplantation heilbar [8]. Auch eine PID der neutrophilen Granulozyten-Funktion (verminderte NADPH-Oxidase), die chronische Granulomatose, kann sich hinter einem Morbus Crohn verbergen [10]. Eine TNF-Blockade bei entzündlicher Darmkrankheit aufgrund einer chronischen Granulomatose ist gefährlich, hat sie doch zu mehreren Todesfällen aufgrund von nicht therapierbaren Infektkomplikationen geführt [11].

PID und Rheumatologie: autoimmunes ­Inter­feron

Der systemische Lupus ist eine systemische Auto­immunerkrankung, charakterisiert durch chronisch erhöhte Interferon-Typ-I-(Interferon-α und Interferon-β)-Produktion, ohne dass eine persistierende Infektion nachgewiesen werden kann. In den letzten Jahren wurden verschiedene PID charakterisiert, die durch Mutationen von Eiweissen entstehen, die in der Erkennung von fremder RNA/DNA beteiligt sind [12]. Diese Muta­tionen feuern auch in der Abwesenheit von Infekten chronisch die immunregulierende Interferonproduktion an. Die Folgen dieser monogenetischen Interferonopathien können sich klinisch als Lupus, Sjögren-Syndrom oder auch als frühkindliches Aicardi-Goutières-Syndrom (eine klinisch schwere, oft familiäre, nichtinfektiöse Gehirnentzündung) zeigen. Da Interferon Typ I seine Wirkung über Aktivierung der JAK1/2-Kinasen entfaltet, stehen für diese Erkrankungen personalisierte Medikamente (JAK-Inhibitoren) zur Verfügung. Wie 2018 gezeigt, sind diese in der Behandlung der Interferonopathien wirksam und im Nebenwirkungsprofil akzeptabel [13].

PID und Pneumologie: Antikörper 
messen lohnt sich

Antikörpermangelsyndrome, egal welcher Ätiologie, prädisponieren zu Infekten der Atemwege [14]. Neben Pneumonien können sich Bronchiektasen entwickeln, die irreversibel sind. Auch in neueren Kohortenstudien beträgt die diagnostische Verzögerung bei diesen Patienten im Mittel zehn Jahre und mehr [15]. Die Dia­gnostik, Messung der Serumimmunglobuline (Serum-IgG, -IgA und -IgM, allenfalls IgG-Subklassen), ist einfach und günstig. Ein Serum-IgG kostet in der Diagnostik gleich viel wie ein C-reaktives Protein (CRP). Eine Messung der Serumimmunglobuline sollte deshalb bei jedem infektanfälligen Patienten durchgeführt werden. Antikörpermangelsyndrome können primär (PID) oder sekundär (exogene Ursache, z.B. Medikamente [Steroide, Anti-CD20]) bedingt sein [16]. Die Differentialdiagnose beider Arten der Antikörpermangelsyndrome ist breit und oft nicht einfach. Ein auf den ersten Blick Steroid-induzierter Antikörpermangel kann auf den zweiten Blick Folge einer PID sein, wenn die Indikation für die Steroidtherapie Ausdruck einer PID war (z.B. Immunthrombopenie). Eine Immunglobulinsubstitution kann einen Antikörpermangel unabhängig der Ätiologie ausgleichen und die Infektanfälligkeit reduzieren [14]. Allerdings wird die zelluläre Ursache damit nicht behoben. Im Extremfall braucht der junge Patient mit Abwehrkörpermangel keine Immunglobulinsubstitution, sondern eine Knochenmarktransplantation. Dies beispielsweise bei der «X-linked lymphoproliferative disease» (XLP) bedingt durch Mutationen im SLAM-assoziierten Protein (SAP), die ohne Transplantation zu fast 100% letal verläuft [17]. Eine immunologische Abklärung ist deshalb bei Nachweis eines Antikörpermangels immer sinnvoll.

PID und Onkologie: Wenn Mutationen 
die Bremsen lösen

Die Immunonkologie und Checkpoint-Inhibitoren sind durch die durchschlagenden Erfolge in der Behandlung von Melanompatienten sowie durch den Medizin-Nobelpreis 2018 in aller Munde. Die medikamentöse, Antikörper-vermittelte Blockade von inhibitorischen Immun­eiweissen wie CTLA-4 oder PD-1 lösen die Bremse der Immunantwort gegen Tumoren und revolutionieren die onkologische Behandlung. Nur den wenigsten hingegen ist bekannt, dass 2018 weltweit über 130 Patienten charakterisiert wurden, die seit Geburt mit gelöster Immunbremse durchs Leben gehen [18]. Die CTLA-4-Insuffizienz, bedingt durch heterozygote Mutationen im CTLA-4-Eiweiss, führt zu verminderter Funktion von r­egulatorischen T-Zellen und wohl aus diesem Grund zu verschiedensten Autoimmunerkrankungen, die denen gleichen, die bei Tumorpatienten unter Checkpoint-Inhibitor-Therapie auftreten (Autoimmun-Enterokolitis, autoimmune Endokrinopathien etc.) [19]. Das Wissen um diese Checkpoint-PID gibt Hinweise darauf, wie die Immuntoxizität unter Checkpoint-Inhibitoren zustande kommt und wie man diese behandeln oder noch besser prophylaktisch vermeiden kann.

Diskussion

Die Diagnostik, Therapieeinleitung und Therapiekon­trolle von Patientinnen und Patienten mit PID als genetisch determinierte immunologische Erkrankungen sind die Kernkompetenz von Fachärztinnen und Fachärzten für klinische Immunologie. Die klinischen Immunologinnen und Immunologen arbeiten im Idealfall eng und konstruktiv-interdisziplinär mit weiteren involvierten Fachärztinnen und Fachärzten zusammen. Die korrekte molekulare Diagnostik von Patienten mit möglicher PID ist komplex und setzt oft ein assoziiertes und auf ­Immundefizienz spezialisiertes Forschungslabor voraus. Deshalb sollten PID-Patienten durch klinische Immunologen an einem universitärem Zentrum (mit)betreut werden. Jeder aufmerksame Grundversorger kann durch Bestimmung der Serumimmunglobuline dazu beitragen, die diagnostische Verzögerung bei Patienten mit PID zu verkürzen und somit irreversible Organschäden zu verhindern.

Disclosure statement

Der Autor hat keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

Credits

Kopfbild: © Amandee | Dreamstime

Korrespondenz:
Prof. Dr. med. Mike Recher
Immundefizienz-Sprechstunde
Medizinische Poliklinik und Immundefizienz-Labor
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
mike.recher[at]usb.ch

Referenzen

 1 Schmidt RE, Grimbacher B, Witte T. Autoimmunity and primary immunodeficiency: two sides of the same coin? Nature reviews. Rheumatology. Dec 19 2017;14(1):7–18.

 2 Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. Journal of clinical immunology. Jan 2018;38(1):96–128.

 3 Lyons JJ, Milner JD. Primary atopic disorders. The Journal of experimental medicine. Apr 2 2018;215(4):1009–22.

 4 Ma CA, Stinson JR, Zhang Y, et al. Germline hypomorphic CARD11 mutations in severe atopic disease. Nature genetics. Aug 2017;49(8):1192–201.

 5 Tangye SG, Pillay B, Randall KL, et al. Dedicator of cytokinesis 8-deficient CD4(+) T cells are biased to a TH2 effector fate at the expense of TH1 and TH17 cells. The Journal of allergy and clinical immunology. Mar 2017;139(3):933–49.

 6 Fenollar F, Puechal X, Raoult D. Whipple’s disease. The New England journal of medicine. Jan 4 2007;356(1):55–66.

 7 Guerin A, Kerner G, Marr N, et al. IRF4 haploinsufficiency in a family with Whipple’s disease. eLife. Mar 14 2018;7.

 8 Latour S, Aguilar C. XIAP deficiency syndrome in humans. Seminars in cell & developmental biology. Mar 2015;39:115–23.

 9 Nielsen OH, LaCasse EC. How genetic testing can lead to targeted management of XIAP deficiency-related inflammatory bowel disease. Genetics in medicine: official journal of the American College of Medical Genetics. Feb 2017;19(2):133–43.

10 Angelino G, De Angelis P, Faraci S, et al. Inflammatory bowel disease in chronic granulomatous disease: An emerging problem over a twenty years’ experience. Pediatric allergy and immunology: official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. Dec 2017;28(8):801–9.

11 Uzel G, Orange JS, Poliak N, Marciano BE, Heller T, Holland SM. Complications of tumor necrosis factor-alpha blockade in chronic granulomatous disease-related colitis. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Dec 15 2010;51(12):1429–34.

12 Rodero MP, Crow YJ. Type I interferon-mediated monogenic autoinflammation: The type I interferonopathies, a conceptual overview. The Journal of experimental medicine. Nov 14 2016;213(12):2527–38.

13 Sanchez GAM, Reinhardt A, Ramsey S, et al. JAK1/2 inhibition with baricitinib in the treatment of autoinflammatory interferonopathies. The Journal of clinical investigation. Jul 2 2018;128(7):3041–52.

14 Duraisingham SS, Buckland M, Dempster J, Lorenzo L, Grigoriadou S, Longhurst HJ. Primary vs. secondary antibody deficiency: clinical features and infection outcomes of immunoglobulin replacement. PloS one. 2014;9(6):e100324.

15 Slade CA, Bosco JJ, Binh Giang T, et al. Delayed Diagnosis and Complications of Predominantly Antibody Deficiencies in a Cohort of Australian Adults. Frontiers in immunology. 2018;9:694.

16 Cantoni N, Recher M. Primary and secondary immunodeficiencies. Therapeutische Umschau. Revue therapeutique. Jan 2014;71(1):31–43.

17 Tangye SG. XLP: clinical features and molecular etiology due to mutations in SH2D1A encoding SAP. Journal of clinical immunology. Oct 2014;34(7):772–9.

18 Schwab C, Gabrysch A, Olbrich P, et al. Phenotype, penetrance, and treatment of 133 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4-insufficient subjects. The Journal of allergy and clinical immunology. May 4 2018.

19 Navarini AA, Hruz P, Berger CT, et al. Vedolizumab as a successful treatment of CTLA-4-associated autoimmune enterocolitis. The Journal of allergy and clinical immunology. Mar 2017;139(3):1043–46 e1045.

Verpassen Sie keinen Artikel!

close