Metamizol: Nutzen und Risiken im Vergleich zu Paracetamol und NSAR
Stellenwert in der Schmerztherapie

Metamizol: Nutzen und Risiken im Vergleich zu Paracetamol und NSAR

Übersichtsartikel
Ausgabe
2017/48
DOI:
https://doi.org/10.4414/smf.2017.03098
Schweiz Med Forum 2017;17(48):1067-1073

Affiliations
a Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Departement Allgemeine Innere Medizin, Inselspital, Universitätsspital Bern; b Institut für Pharmakologie, Universität Bern; c Abteilung für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Departement Innere Medizin, Universitätsspital Basel
* Die beiden Autoren haben zu gleichen Teilen zum Artikel beigetragen.

Publiziert am 29.11.2017

In der Schweiz stehen nichtsteroidale Antirheumatika, Paracetamol und Metamizol (Novaminsulfon, Dipyrone) als nichtopioide Schmerzmittel zur Verfügung. Die Sicherheit von Metamizol ist insbesondere wegen der Gefahr einer Agranulozytose seit vielen Jahren Gegenstand kontroverser Diskussionen. Mehrere in den letzten zwei Jahren veröffentlichte Arbeiten ermöglichen nun eine bessere Beurteilung von Nutzen und Risiko sowie die Ableitung von Empfehlungen für die Praxis.

Hintergrund

Metamizol ist ein Nichtopioid-Analgetikum. In Lateinamerika, Asien, Afrika und vielen europäischen Ländern ist Metamizol rezeptpflichtig und zum Teil auch ohne Rezept erhältlich [1, 2]. In den USA, Grossbritannien, Frankreich, Dänemark, Schweden und Norwegen hingegen wurde es wegen des Agranulozytoserisikos nicht zugelassen oder vom Markt zurückgezogen [1, 3, 4]. Die Verwendung von Metamizol ist stark zunehmend [5–7]. In Deutschland ist es das am meisten verwendete Analgetikum in Pflegeheimen [8].
Metamizol ist in der Schweiz indiziert bei starken Schmerzen und hohem Fieber, die auf andere Massnahmen nicht ansprechen [9]. In der Praxis werden ­Paracetamol, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Metamizol bei ähnlichen Indikationen eingesetzt, zum Beispiel bei postoperativen Schmerzen. Sie zeigen aber relevante Unterschiede in ihrem Wirkprofil und ihren unerwünschten Wirkungen.
Das Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, den Stellenwert von Metamizol als Schmerzmittel anhand der neuesten Datenlage zu beurteilen. In den letzten Jahren wurden mehrere Analysen zu Sicherheit und Wirksamkeit publiziert [1, 3, 6, 10–17], darunter zwei systematische Analysen der «Cochrane Collaboration» [18, 19]. Die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen werden dargestellt und mit jenen anderer nichtopioider Schmerzmittel verglichen. Insbesondere wird das Risiko einer Agranulozytose durch Metamizol abgeschätzt und im Kontext der unerwünschten Wirkungen anderer alternativer Schmerzmittel diskutiert.

Wirkmechanismus

Metamizol ist ein Analgetikum mit schwacher anti­inflammatorischer Wirkung. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt und es werden verschiedene Mechanismen inklusive Hemmung der Cyclooxige­nasen (COX) COX-1 und COX-2 diskutiert [20–32]. Im Gegensatz zu den NSAR scheint die Hemmung der COX-1 bei normaler Dosierung von Metamizol relativ schwach ausgeprägt zu sein, was erklärt, warum kaum klinisch relevante Blutungen beobachtet werden. Unklar ist, warum trotz COX-Hemmung die Nierenfunktion im Gegensatz zu NSAR durch Metamizol kaum beeinträchtigt wird.

Wirksamkeit

Metamizol ist ein effektives Analgetikum. Die «number needed to treat» (NNT) für eine mindestens 50%ige akute postoperative Schmerzreduktion mit 500 mg oralem Metamizol liegt bei 2,4 (95% CI 1,8–3,1) [18], vergleichbar mit NSAR [19, 33, 34] oder schwachen Opioiden [35]. Bei Krebsschmerzen zeigt sich eine signifikante Schmerzreduktion durch Metamizol gegenüber Plazebo, selbst in tiefen Dosen (1,5–2 g/Tag) [16]. Höhere Metamizol-Dosen (3 × 2 g/Tag) waren effektiver als tiefe Dosen (3 × 1 g/Tag) und vergleichbar wirksam wie Morphin (60 mg/Tag per os) [16]. Die Schmerzreduktion durch Metamizol oder NSAR unterschied sich nicht bei Krebsschmerzen [16]. Postoperativ war Metamizol in einer Studie wirksamer als Diclofenac [36]. Im Tierexperiment zeigt Metamizol spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur [37–42] und es wird klinisch deshalb auch bei Kolikschmerzen eingesetzt [35, 43, 44]. Leider fehlen im Gegensatz zu NSAR [45] Stu­diendaten zu Nutzen und Risiken von Metamizol bei den häufigen chronischen Schmerzen des Bewegungsapparates.

Unerwünschte Wirkungen im Vergleich mit anderen Schmerzmitteln

In einer Metaanalyse randomisiert kontrollierter Studien mit fast 4000 Patienten wurde die Sicherheit von Metamizol angewendet über weniger als zwei Wochen im Vergleich zu anderen Schmerzmitteln untersucht [13]. Metamizol führte zu signifikant weniger unerwünschten Ereignissen als Opioide. Es gab keinen Unterschied zwischen Metamizol, Plazebo, Paracetamol und den NSAR [13]. Diese kontrollierten Studien waren jedoch zu klein, um das Auftreten seltener schwerer Ereignisse wie Agranulozytosen, schwere gastrointestinale Blutungen oder Todesfälle abzuschätzen. Während das Risiko gastrointestinaler und kardiovaskulärer Komplika­tionen durch NSAR heute aufgrund von Daten aus kon­trollierten Studien gut eingeschätzt werden kann, muss das Risiko seltener unerwünschter Wirkungen des Me­tamizols wie zum Beispiel die Agranulozytose mittels epidemiologischer Daten abgeschätzt werden.

Effekte auf Thrombozyten und gastro­intestinale unerwünschte Wirkungen

Metamizol hemmt wie die NSAR die Thrombozyten­aggregation [46–48]. Dies ist postoperative zum Beispiel nach neurochirurgischen Eingriffen zu beachten. Die Thrombozytenfunktion wird durch Metamizol stärker gehemmt als durch einen COX-2-spezifischen Hemmer (Coxib) [48], aber weniger lange als nach Gabe eines nicht COX-spezifischen NSAR [47]. Metamizol ist im Gegensatz zu den NSAR aber nicht mit einem relevanten gastrointestinalen Blutungsrisiko assoziiert [49]. Bei höheren Metamizol-Dosen wurden jedoch ­gastrointestinale Mukosaläsionen gefunden [50]. Fall-Kontroll-Studien zeigen mehrheitlich eine Assoziation von Metamizol und gastrointestinalen Blutungen. Das geschätzte relative Risiko (RR) ist mit 1,4–2,7 tiefer als für die NSAR (RR von 2,1–10,0), aber leicht höher als für Paracetamol, für das keine signifikante Assoziation ­gefunden wurde (RR 0,6–1,5) [3]. Das Risiko tödlicher Blutungen unter NSAR wird deutlich höher eingeschätzt als dasjenige unter Metamizol [51].

Wirkung auf die Nierenfunktion

Im Gegensatz zu den NSAR beeinflusst Metamizol die Nierenfunktion kaum [9]. Bei Patienten mit Leberzirrhose verursachte eine dreitägige Behandlung mit Metamizol (575 mg 3 ×/Tag) nur bei einem von 14 Patienten nach einer grossvolumigen Parazenthese eine Verschlechterung der Nierenfunktion [52]. Patienten mit Leberzirrhose oder einer Herzinsuffizienz reagieren sehr empfindlich auf die Synthesehemmung renaler vasodilatierender Prostaglandine, weshalb NSAR bei solchen Patienten nicht eingesetzt werden dürfen. Dass Metamizol die Nierenfunktion bei dieser empfindlichen Patientenpopulation nicht relevant beeinträchtigte, liefert einen indirekten Hinweis auf die gute ­renale Verträglichkeit. Wie die NSAR kann Metamizol selten auch eine interstitielle Nephritis auslösen [53–55]. Bei chronischer Niereninsuffizienz ist die Elimination von Metamizol unverändert [56].

Agranulozytose

Die schwerste Komplikation einer Behandlung mit ­Metamizol ist die Agranulozytose. Insgesamt sind medikamenteninduzierte Agranulozytosen sehr selten, verglichen mit anderen Medikamenten ist Metamizol aber einer der häufigsten Auslöser einer Agranulozytose [57, 58]. Isolierte aplastische Anämien sind jedoch nicht gehäuft [3], obwohl bei mit Metamizol assoziierten hämatologischen unerwünschten Wirkungen neben den Neutrophilen auch andere Zellreihen betroffen sein können, was einen Risikofaktor für einen schweren Verlauf darstellt [4].
Die neueren und wichtigsten Studien, die Agranulozytosen unter Metamizol untersucht haben, sind nach­folgend zusammengefasst (Details siehe Tab. 1). Die Assoziation von Metamizol und Agranulozytose ist gut dokumentiert [3, 58] und wurde bereits 1936 erstmals beschrieben [59]. Schätzungen zur Inzidenz der Agranulozytose variieren in der Literatur beträchtlich zwischen 1:1500 bis zu weniger als einem Fall pro Million Anwendungen von Metamizol [4, 6, 11, 58, 60–62]. Für die Bewertung des sinnvollen Einsatzes ist es jedoch essentiell, das Risiko einer Agranulozytose möglichst gut abschätzen zu können. In den letzten Jahren wurden dazu mehrere Studien veröffentlicht (Tab. 1), was eine Neubewertung ermöglicht.
Tabelle 1: Studien zur Assoziation von Agranulozytose und Metamizol.
LandJahrDauer (Jahre)StudientypStudienorteAnzahl Agranulozytosen 
(alle ­Ursachen)Anzahl Agranulozytosen mit Assoziation mit MetamizolLetale Fälle mit Metamizol­assoziationKausalitätInzidenz von (ambulanten) Agranulozytosen (alle Ursachen, Fälle/Mio. Bevölkerung und Jahr)Inzidenz von Metamizol-assoziierten Agranulozytosen (pro Mio. Personen pro Jahr oder pro Mio. Personen ­Tagesanwendungen)Ref.
Fall-Kontroll- und Fall-Kohorten-Studien sowie Fallserien
IAAAS1980–19844case-control, prospektiv8 Zentren, International22151e NAmöglich4,41,1/Mio. Verschreibung über 
eine Woche[58]
Spanien ­(Barcelona)1980–200121case-control, prospektiv17 hämatologische Labors 177300möglich3,460,56/Mio. Einwohner und Jahr[57]
Thailand (Bangkok)1990–19945case-control, prospektivSpitaler in und um Bangkok291f 0keine0,7keine Erhöhung[64]
Holland1987–19904case-cohort, retrospektivDiagnoseregister aller Allgemeinspitäler 752g NAmöglich1,6–2,51,36/Mio. Expositionen 
über 10 Tage[65]
Lateinamerika2002–20054case-control, prospektiv10 Zentren in Brasilien, Argentinien und ­Mexiko3010NAmöglich0,38keine Erhöhung[66]
Deutschland (Berlin)2000–201010case-control, prospektiv180 Spitalabteilungen in Berlin8826h NAmöglich oder wahrscheinlich0,960,96/Mio. Einwohner und Jahr oder 0,5/Mio. Personen Tagesanwendungen[11]
Polen1997–20015retrospektive Fallserie6 hämatologische ­Kliniken7861möglichNA0,2/Mio. Personen Tagesanwendungen [69]
Polen2002–20031prospektive Fallserie6 hämatologische Kliniken1600keine1,07keine Erhöhung[61]
Polen2006–20071prospektive Fallserie24 hämatologische Kliniken2121möglichNA1,6/Mio. Einwohner und Jahr oder 0,16/Mio. Personen Tagesanwendungen [60]
Griechenland19751retrospektive FallserieDiagnoseregister ­aller Spitäler 24150möglich oder wahrscheinlichNA1:133 000–466 000 Verschreibungen[70]
Analysen von Spontanmeldungen (Pharmakovigilanzstudien)
Österreich2001–20055retrospektive FallserieSpontanmeldungenNANANANANA0,026 Fälle/Mio. Personen ­Tagesanwendungen[62]
Schweiz1991–201222retrospektive FallserieSpontanmeldungenNAd 77 (47)7möglich oder wahrscheinlichNA0,46–1,63/Mio. Personen ­Tagesanwendungen[6]
WHO, ­International1968–201345retrospektive FallserieSpontanmeldungenNAd 1417 (920)186meist ­möglich oder wahrscheinlichNANA[6]
Schweden 1996–19994retrospektive FallserieSpontanmeldungenNA100möglichNA1:31 000 Verschreibungen im Spital; 1:1400 Verschreibungen ambulant[72]
Schweden 1966–199934retrospektive FallserieSpontanmeldungenNAb 66 (8) a 15möglich oder wahrscheinlichc 8b 1:1439 (95% CI 850-4684) ­Verschreibungen[4]
a Alle letalen Fälle traten vor 1995 auf, keine letalen Fälle 1995–1999; b Inzidenzberechnung beruht auf nur 8 ambulanten Fällen (1995–1999), keiner dieser Fälle war letal; c Daten aus der IAAA-Studie; d hämatologische Reaktionen inklusive Agranulozytosen (Zahl in Klammern); e die Letalität lag bei 10% für alle Agranulozytosen; f es gab keine Todesfälle unter allen Agrunulozytosen; g die Letalität lag bei 8% für alle Agranulozytosen; h die Letalität lag bei etwa 10% für alle ­Agranulozytosen. NA: nicht bestimmt/berichtet

Fall-Kontroll- und Fall-Kohorten-Studien

Die «International Agranulocytosis and Aplastic Ane­mia»(IAAA)-Studie von 1986 war die erste grosse Fall-Kontroll-Studie zur Abschätzung der Assoziation zwischen Agranulozytose und Analgetika [58]. Die Studie umfasste eine Gesamtpopulation von 23 Millionen Personen. 221 Agranulozytosefälle wurden gefunden, wobei bei 51 (23%) Metamizol in der Woche vor der Symptomatik eingenommen wurde, was nur bei 78/1425 (6%) der Kontrollen der Fall war [58]. Die Inzidenz einer Agranulozytose durch Metamizol lag im Mittel bei 1,1 Fällen pro Million Anwendungen über eine Woche [58]. Andere Fall-Kontroll-Studien fanden ein vergleichbares oder noch niedrigeres Risiko [57, 60, 61, 63–70]. Eine lateinamerikanische, multizentrische Fall-Kon­troll-Studie kam zum Schluss, dass Agranulozytosen in Lateinamerika sehr selten sind [66]. Die aufwendige und neueste Berliner Fall-Kontroll-Studie untersuchte prospektiv Agranulozytosen in einer Population von ca. 2,9 Millionen im Grossraum Berlin [11] in 180 Spitalabteilungen. Es wurden 88 gesicherte oder wahrscheinliche Fälle einer Agranulozytose festgestellt. Letale Fälle (ca. 10%) waren hier jedoch nicht eingeschlossen und wurden für die Kausalitätsbeurteilung nicht berücksichtigt, da dies eine Befragung der Patienten respektive Angehörigen zu Medikamenten und Einwilligung verlangt hätte. Von den 88 nicht letalen Agranulozytosefällen waren 16 möglicherweise und 10 wahrscheinlich durch Metamizol ausgelöst worden. Es fand sich ein Fall einer Agranulozytose pro zwei Millionen ambulanter Tagesbehandlungen [11]. Berechnet auf eine einwöchige ambulante Behandlung mit Metamizol lag das Risiko einer Agranulozytose bei einem Fall pro 286 000 Patienten.

Analysen spontaner Meldungen ­(Pharmakovigilanzstudien)

Für Deutschland wurde ebenfalls 2015 eine Analyse von 161 Spontanmeldungen von Agranulozytosen mit mindestens möglicher Assoziation mit Metamizol ­publiziert [1]. Bei 33 (21%) der Fälle konnte Metamizol als wahrscheinlicher Auslöser der Agranulozytose eruiert werden. Bei der Hälfte der Fälle waren andere Medikamente beteiligt. Es fand sich eine Zunahme der Meldungen über die Zeit parallel zur Zunahme der verkauften Einheiten [1]. Für die Schweiz wurden 77 Spontanmeldungen zu hämatologischen unerwünschten Wirkungen inklusive Agranulozytose, Leukopenie und Panzytopenie nach Metamizol von 1991–2012 analysiert [6]. In 75% war Metamizol eine mögliche, in 25% eine wahrscheinliche Ursache der hämatologischen unerwünschten Wirkung. Kausal sicher war der Zusammenhang bei keinem Fall. Total wurden sieben ­Todesfälle wegen Metamizol-assoziierter hämatologischer Störungen für einen Zeitraum von 21 Jahren gemeldet, wobei bei vier Fällen auch Methotrexat als alternativ möglicher Auslöser beteiligt war. Für die Schweiz wurde basierend auf diesen Daten und Verkaufszahlen die minimale Inzidenz einer hämatolo­gischen unerwünschten Wirkung durch Metamizol auf 0,5–1,6 Fälle pro Million Anwendungstage (AT) ­geschätzt [6]. Die gemeldeten Fälle zeigten angedeutet einen Anstieg über die Jahre, parallel zu den kontinuierlich steigenden verkauften Einheiten. Neben der Analyse von 77 Schweizer Fällen wurden auch 1417 ­international der WHO-Datenbank über na­tionale Vigilanzzentren gemeldete Fälle analysiert. Eine Analyse von Spontanmeldungen von Agranulozytosen in ganz Schweden berechnete eine Inzidenz von einem Fall pro 1439 Metamizol-Verschreibungen [4]. Dabei war keiner der Fälle, welche der Berechnung zugrunde lagen, letal [4]. Die hohe Inzidenzschätzung beruht auf nur acht ambulanten Fällen und gilt als zu hoch [11, 63, 71]. ­Bemerkenswert ist auch die Beobachtung von 7 Agranulozytosefällen / Million Einwohner in den 80er-Jahren, als Metamizol in Schweden nicht erhältlich war, und nur 3 Fällen / Million Einwohner in den späten 90er-Jahren, als Metamizol erhältlich war [4, 63, 72]. Analog gab es in Australien keine Änderung in der Inzidenz von Agranulozytosen während Zeiten, in denen Metamizol auf dem Markt verfügbar war oder nicht [62]. Einige Medikamente sind dem Metamizol vergleichbar häufig mit Agranulozytose assoziiert worden. Dazu zählen Clozapin, Methimazol, Carbimazol, Sulfamethoxazol-Trimethoprim [65, 66, 73, 74].

Risikofaktoren und Verlauf einer Agranulozytose

Ältere Personen und Frauen sind häufiger von einer Metamizol-assoziierten Agranulozytose betroffen [4, 6, 57, 65, 69, 74]. Dies reflektiert die häufigeren Schmerzen bei älteren Personen und Frauen und die Verschreibungspraxis. Die Agranulozytose ist unabhängig von der Dosis von Metamizol [6]. Der Mechanismus der Metamizol-induzierten Agranulozytose ist unklar [6, 75, 76]. Die Letalität einer Agranulozytose wird heute auf 5–7% geschätzt [57, 77]. In den neueren Analysen von Spontanmeldungen verliefen 9–24% der Metamizol-assoziierten Fälle letal [1, 6]. Die höhere Letalität ist vermutlich auf ein relativ häufigeres Reporting töd­licher Fälle zurückzuführen [71]. Risikofaktoren für ­einen schweren Verlauf sind hohes Alter, Panzytopenie, Sepsis, schwere Begleiterkrankungen und Co-Medi­kation mit knochenmarktoxischen Arzneistoffen wie beispielsweise Methotrexat [6, 75]. Das Risiko einer Agranulozytose ändert sich im Verlauf der Behandlungsdauer (Abb. 1). Eine Agranulozytose tritt oft rasch, das heisst innert 2–7 Tagen nach Beginn einer Behandlung mit Metamizol auf [6, 72, 73]. Agranulozytosen traten in einigen Analysen [4, 57], nicht aber in anderen [6, 72], erst nach einigen Behandlungstagen auf. Eine nur kurze Behandlung von weniger als einer Woche ist ­daher nicht sicherer. Das Risiko sinkt jedoch konsistent in allen Studien nach 30–60 Behandlungstagen ab [4, 6, 57]. 92–98% der Fälle traten innerhalb der ersten zwei Monate auf [4, 6]. Analog zu Metamizol treten bei Clozapin über 80% der Agranulozytosefälle innert der ersten drei Behandlungsmonate auf [78]. Das heisst auf der anderen Seite, dass bei Patienten, welche Meta­mizol die ersten zwei Monate gut toleriert haben, ein späteres Auftreten einer Agranulozytose unwahrscheinlich ist.
Abbildung 1: Latenzzeit zwischen Beginn einer Behandlung mit Metamizol und dem Beginn hämatologischer unerwünschter Reaktionen inklusive Agranulozytose für 858 international gemeldete Fälle. Die Latenzzeit lag im Median bei 7 Tagen (Range 1–3305 Tage). 96% der Fälle traten innert zwei Monaten Behandlung auf [6]. Die Abbildung basiert auf Daten von [6].

Risikoeinschätzung und Laborkontrollen

Wenn wir die heute verfügbaren epidemiologischen Studiendaten zusammenfassen, scheint das Agranulozytoserisiko unter Metamizol sehr gering zu sein. Es sind im Vergleich zur Häufigkeit der Verschreibung relativ wenige letale Fälle mit möglicher Assoziation mit Metamizol dokumentiert (Tab. 1) und nicht selten sind andere Medikamente mit bekannter Knochenmark­toxizität involviert [6]. Die Inzidenz einer Agranulozytose nach Metamizol kann aufgrund qualitativ guter Studien auf etwa 0,5–1,5 Fälle pro Million AT oder einen Fall pro 95 000–286 000 Anwendungen über eine Woche geschätzt werden. Bei einer Letalität von ca. 10% wäre also mit etwa einem Todesfall pro 5–15 Millionen AT oder pro 0,95–2,9 Millionen Anwendungen über eine Woche zu rechnen. Damit ist das Risiko, an einer Me­tamizol-induzierten Agranulozytose zu versterben, kleiner (0,1/Mio. AT) als das Risiko eines Todesfalls ­wegen einer gastrointestinalen Blutung (1–10/Mio. AT) [3, 51, 79] oder einer kardiovaskulären Komplikation ­(1–10/Mio. AT) [80] bedingt durch ein NSAR. Ob Metamizol das kardiovaskuläre Risiko erhöht, ist wegen fehlender Studiendaten nicht bekannt.
Wegen der Seltenheit der Agranulozytose sind regelmässige Laborkontrollen beim asymptomatischen Patienten insbesondere in der ambulanten Anwendung weder medizinisch noch wirtschaftlich sinnvoll [10]. Wesentlich ist aber, dass die Patienten über diese Gefahr informiert werden und die Instruktion erhalten, bei Halsschmerzen oder Ulzerationen im Mund mit oder ohne Fieber die Behandlung mit Metamizol zu stoppen und rasch einen Arzt aufzusuchen [9, 10, 71, 81].

Weitere unerwünschte Wirkungen

Die parenterale Verabreichung von Metamizol kann zu schweren anaphylaktoiden/hypotonen Reaktionen führen [9]. Die intravenöse Gabe muss langsam (max. 500 mg pro Minute) am liegenden Patienten erfolgen mit anschliessender regelmässiger Blutdrucküber­wachung. Die parenterale Anwendung ist daher nur dann indiziert, wenn eine orale Gabe nicht möglich ist. Schwere Hautreaktionen sind eine seltene unerwünschte Wirkung von Metamizol [9]. Akute Leberfunktionsstörungen sind unter Paracetamol und NSAR signifikant gehäuft, nicht aber unter Metamizol [82].

Einsatz bei Kindern

Metamizol kann oral gemäss Schweizer Arzneimittelinformation bei Kindern respektive bei Säuglingen ab einem Alter von drei Monaten eingesetzt werden [9] und ist gut verträglich [83]. Metamizol wird für die Behandlung von postoperativen Schmerzen bei Kindern empfohlen [15, 84]. Die fiebersenkende Wirkung und Verträglichkeit oraler Gaben von Metamizol oder Ibuprofen sind beim Kind vergleichbar [85]. Das Risiko einer Agranulozytose ist bei Kindern unklar [15, 84, 86].

Arzneimittelinteraktionen

Metamizol induziert die Cytochrome (CYP) 2B6 und 3A4 [87]. Es kann den Abbau von Bupropion beschleunigen [9] und den Spiegel von Ciclosporin leicht senken [9, 88]. Die Kombination mit Methotrexat sollte vermieden werden wegen vermehrter Knochenmarktoxizität [6, 9]. Dies gilt analog auch für andere Substanzen mit Knochenmarktoxizität. Die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure als Thrombozyten-Aggregationshemmer in der Myokardinfarkt- und Schlaganfallprophylaxe wird möglicherweise durch die gleichzeitige Einnahme von NSAR [89-92] und Metamizol [9, 93–95] beeinträchtigt. Obwohl nicht prospektiv randomisiert gezeigt, wird empfohlen, NSAR und Metamizol nicht gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure, sondern mindestens zwei Stunden später einzunehmen [96], was bei vielen Patienten in der Praxis nicht realistisch ist.

Nutzen und Risiken von Paracetamol und NSAR im Vergleich zu Metamizol

Paracetamol

Paracetamol ist zwar gut verträglich, aber wenig effektiv [19, 97, 98]. Bei leichten Schmerzen ist Paracetamol Mittel der Wahl [5, 99–101]. Hingegen konnte bei Ar­throse [45, 102] oder bei Rückenschmerzen [103, 104] keine klinisch relevante Wirksamkeit gegenüber Plazebo gezeigt werden. Eine Dosissteigerung von Paracetamol 500 mg auf 1 g bringt nur einen sehr geringen Zusatznutzen [19, 97]. Damit ist bei stärkeren Schmerzen der Wechsel auf NSAR, Coxibe oder Metamizol respektive Opioide nötig [105, 106]. Werden NSAR in maximaler ­Tagesdosis verwendet, bringt die zusätzliche Gabe von Paracetamol keinen Zusatznutzen [107]. Vermutlich gilt dies analog für die Kombination Metamizol und Paracetamol. Studien dazu liegen aber nicht vor. Paracetamol führt bei Überdosierung zu Lebertoxizität [108]. Risikopatienten für eine Hepatopathie bei therapeutischen Dosen sind vor allem chronische Alkoholiker mit oder ohne Leberzirrhose [109]. Bezüglich gastrointestinaler Blutungen unter Paracetamol wurde in einigen Studien kein erhöhtes Risiko gefunden [49, 110–112], während in anderen Studien das Risiko leicht erhöht war, jedoch deutlich weniger stark als unter NSAR [113–115].

NSAR und Coxibe

NSAR wirken durch die Hemmung der COX 2 analgetisch und antiinflamatorisch. NSAR und Coxibe sind mittelstarke und effektive Schmerzmittel vergleichbar mit Metamizol. Wegen der zahlreichen unerwünschten Wirkungen sollten diese Medikamente aber nur in tiefer Dosis und nur kurz eingesetzt werden. Bei Pa­tienten mit chronischen Schmerzen mit Alter ab 75 Jahren sind NSAR und Coxibe generell nicht empfohlen [100, 116], womit Metamizol hier vermehrt Anwendung findet [8]. NSAR führen im Gegensatz zu Paracetamol und Metamizol häufig zu gastrointestinalen Problemen. Etwa 30% der Patienten unter NSAR-Therapie haben dyspeptische Beschwerden, in 10–20% finden sich gastrointestinale Ulzerationen [117], in ca. 1% der Anwendungen pro Person und Jahr treten Ulkusblutungen oder -perforationen auf [80]. Zudem wurden bei den NSAR in den letzten zehn Jahren kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen ­genauer untersucht und ihr Einsatz neu zunehmend kritisch beurteilt. Wie mehrere grosse Metaanalysen kontrollierter Studien zeigen, führen die Coxibe und alle NSAR ausser Naproxen gehäuft zu Herzinfarkten [80, 118, 119]. NSAR und Coxibe erhöhen den arteriellen Blutdruck [120, 121]. Metamizol ist nicht mit einer Blutdrucksteigerung assoziiert. NSAR und Coxibe verschlechtern bei prädisponierten Patienten vor allem durch Hemmung der COX-2 die Nierenfunktion und erhöhen die Wasser- und Salzretention [122–128]. Daher sind NSAR und Coxibe bei Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz und Leberzirrhose kontraindiziert [80, 129–131]. Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen der NSAR sind Hautreaktionen, Hepatopathie, interstitielle Nephritis und selten Blutdyskrasien [9].

Praktischer Einsatz von Metamizol im Vergleich zu Paracetamol und NSAR

Metamizol ist wie die NSAR stärker analgetisch wirksam als Paracetamol. Metamziol hat ein insgesamt mindestens vergleichbares, möglicherweise sogar besseres Nutzen-Risiko-Profil als die NSAR [51, 99, 100]. Es bietet gegenüber den NSAR bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder der Gefahr von gastrointestinalen Blutungen klare Vorteile [17, 62, 100]. In einer 1998 publizierten Analyse war die geschätzte Mortalitätserhöhung durch eine einwöchige Behandlung mit dem NSAR Diclofenac deutlich grösser (592 Todesfälle/100 Mio. Anwendungen) als jene durch Metamizol (25 Todesfälle) oder Paracetamol (20 Todesfälle) [3, 51], weil Todesfälle aufgrund von Blutungen wesentlich häufiger sind als wegen Agranulozytose [51]. Aufgrund neuer Inzidenzdaten zur Agranulozytose bestätigt sich diese Risikoeinschätzung heute weitgehend, auch wenn neuere Schätzungen leicht höher liegen [3, 6, 11, 99, 100]. In Pflegeheimen in Deutschland werden zum Beispiel Paracetamol und Metamizol bei längerer Anwendung bei älteren Patienten bereits häufiger eingesetzt als NSAR [8]. NSAR sind im Alter (höheres gas­trointestinales Blutungsrisiko, Niereninsuffizienz, steigendes kardiovaskuläres Risiko) mit einem klar zunehmenden Risiko unerwünschter Wirkungen assoziiert, speziell bei längerer Gabe (>1–2 Wochen) [116]. Das Risiko einer Agranulozytose unter Metamizol nimmt hingegen bei einer längeren Behandlung (>1–2 Monate) eher ab [4, 6, 57]. Gemäss einer deutschen Expertengruppe könnte Metamizol wegen des besseren Sicherheitsprofils bei einer Langzeitanwendung bei Krebsschmerzen gegenüber den NSAR vorgezogen werden [16], wobei jedoch direkte Vergleichsstudien dazu fehlen. Bei klar entzündlichen Schmerzen hingegen sind NSAR dem Metamizol aufgrund ihrer zusätzlichen anti­phlogistischen Wirkung vorzuziehen, sofern keine Kontraindikationen für NSAR vorliegen. Gemäss einer Umfrage bei Anästhesisten ist intravenöses Metamizol das am meisten verwendete Nichtopioid-Analgetikum während und nach Opera­tionen [132].

Konklusion

Metamizol ist neben Paracetamol und den NSAR ein wichtiges Schmerzmittel, was durch die in den letzten Jahren stark steigenden Verschreibungen unterstrichen wird. Metamizol ist vergleichbar stark wirksam wie NSAR. Im Gegensatz zu den NSAR beeinträchtigt es die Nierenfunktion kaum und erhöht das Risiko für gas­trointestinale Blutungen wenig. Metamizol ist sehr ­selten (<1/10 000 Behandlungen) mit Agranulozytosen assoziiert. Das Risiko einer letalen Agranulozytose nach Metamizol ist geringer als das Risiko einer gastrointestinalen Blutung oder kardiovaskulären Komplikation nach NSAR-Einnahme. Regelmässige geplante Blutbildkontrollen sind wegen der Seltenheit der Agranulozytose nicht sinnvoll. Die Patienten sind aber zu informieren, bei Halsschmerzen oder Schleimhaut­läsionen im Mund mit oder ohne Fieber sofort das Medikament abzusetzen und sich beim Arzt zu melden, damit das Blutbild kontrolliert werden kann.

Das Wichtigste für die Praxis

• Paracetamol ist aufgrund der guten Verträglichkeit das Schmerzmittel erster Wahl bei leichten Schmerzen.
• Die Wirksamkeit von Paracetamol ist gering und bei Arthrose- oder Rückenschmerzen jener von Plazebo nicht überlegen.
• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind gut und stärker wirksam als Paracetamol. Sie verursachen aber häufig und zum Teil schwere unerwünschte Wirkungen (gastrointestinale Blutungen und kardiovaskuläre Ereignisse).
• NSAR sind bei Nieren-, Leber- und Herzinsuffizienz kontraindiziert.
• Metamizol ist analgetisch gleich stark wirksam wie die NSAR.
• Metamizol zeigt wenig unerwünschte Wirkungen und führt zu weniger gastrointestinalen Blutungen als NSAR.
• Metamizol beeinflusst die Nierenfunktion kaum, kann aber sehr selten zu einer Agranulozytose führen.
• Patienten müssen informiert werden, bei Symptomen einer möglichen Agranulozytose das Metamizol zu stoppen und einen Arzt für eine Blutbildkontrolle zu konsultieren.
Die Autoren bedanken sich bei Herrn Dr. med. Klaus Bally, Universitäres Zentrum für Hausarztmedizin, Basel, und Herrn Dr. med. Felix Hammann, Universitätsspital Basel, für die Durchsicht des Manuskripts.
ML deklariert finanzielle Unterstützungen durch folgende ­Firmen ohne Bezug zu dieser Arbeit: Astra Zeneca, Grünenthal, ­Lundbeck, Mundipharma, Novartis, Nykomed, Pfizer, Robapharma, Roche, ­Sandoz, Sanofi Aventis.
MH deklariert finanzielle ­Unterstützungen durch folgende Firmen ohne Bezug zu dieser Arbeit: 4D Pharma, ­Amgen, Boehringer Ingelheim, Debiopharm, Grünenthal, Mundipharma, Novartis, Roche, Sanofi Aventis, Tillotts, Wyeth, Zeller.
Prof. Dr. med.
Manuel Haschke
Klinische Pharmakologie & Toxikologie
Departement Allgemeine Innere Medizin
Inselspital
Universitätsspital Bern
manuel.haschke[at]insel.ch
oder
Prof. Dr. med.
Matthias E. Liechti
Abteilung für Klinische Pharmakologie & Toxikologie
Departement Innere Medizin
Universitätsspital Basel
CH-4031 Basel
matthias.liechti[at]usb.ch
1 Stammschulte T, Ludwig WD, Muhlbauer B, Bronder E, Gundert-Remy U. Metamizole (dipyrone)-associated agranulocytosis. An analysis of German spontaneous reports 1990–2012. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(9):1129–38.
2 Chan TY, Chan AW. Aminopyrine-induced blood dyscrasias – still a problem in many parts of the world. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1996;5(4):215–9.
3 Andrade S, Bartels DB, Lange R, Sandford L, Gurwitz J. Safety of metamizole: a systematic review of the literature. J Clin Pharm Ther. 2016;41(5):459–77.
4 Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol. 2002;58(4):265–74.
5 Theiler R, Wyrisch B. Rationale Schmerztherapie-oder doch nicht? Schweiz Med Forum. 2012;12:645–51.
6 Blaser LS, Tramonti A, Egger P, Haschke M, Krahenbuhl S, Ratz Bravo AE. Hematological safety of metamizole: retrospective analysis of WHO and Swiss spontaneous safety reports. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(2):209–17.
7 Wertli MM, Reich O, Signorell A, Burgstaller JM, Steurer J, Held U. Changes over time in prescription practices of pain medications in Switzerland between 2006 and 2013: an analysis of insurance claims. BMC Health Serv Res. 2017;17(1):167.
8 Hoffmann F, Schmiemann G. Pain medication in German nursing homes: a whole lot of metamizole. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25(6):646–51.
9 Arzneimittelinformation [Internet]. Schweizerisches Heilmittel­institut. 2016 [cited 20.10.2016]. Available from: http://www.swissmedicinfo.ch/.
10 Stamer UM, Gundert-Remy U, Biermann E, Erlenwein J, Meibetaner W, Wirz S, et al. [Dipyrone (metamizole) : Considerations on monitoring for early detection of agranulocytosis]. Schmerz. 2017;31(1):5–13.
11 Huber M, Andersohn F, Sarganas G, Bronder E, Klimpel A, Thomae M, et al. Metamizole-induced agranulocytosis revisited: results from the prospective Berlin Case-Control Surveillance Study. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(2):219–27.
12 Polzin A, Richter S, Schror K, Rassaf T, Merx MW, Kelm M, et al. Prevention of dipyrone (metamizole) induced inhibition of aspirin antiplatelet effects. Thromb Haemost. 2015;114(1):87–95.
13 Kotter T, da Costa BR, Fassler M, Blozik E, Linde K, Juni P, et al. Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(4):e0122918.
14 Stessel B, Boon M, Joosten EA, Ory JP, Evers S, van Kuijk SM, et al. Metamizole versus ibuprofen at home after day surgery: study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2016;17(1):471.
15 Souki MA. Metamizole for postoperative pain therapy. Eur J ­Anaesthesiol. 2016;33(10):785–6.
16 Gaertner J, Stamer UM, Remi C, Voltz R, Bausewein C, Sabatowski R, et al. Metamizole/dipyrone for the relief of cancer pain: A systematic review and evidence-based recommendations for clinical practice. Palliat Med. 2017;31(1)26–34.
17 Konijnenbelt-Peters J, van der Heijden C, Ekhart C, Bos J, Bruhn J, Kramers C. Metamizole (Dipyrone) as an Alternative Agent in Postoperative Analgesia in Patients with Contraindications for Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Pain Pract. 2017;17(3):402–8.
18 Hearn L, Derry S, Moore RA. Single dose dipyrone (metamizole) for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:CD011421.
19 Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Maguire T, Roy YM, Tyrrell L. Non-prescription (OTC) oral analgesics for acute pain – an ­overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD010794.
20 Rogosch T, Sinning C, Podlewski A, Watzer B, Schlosburg J, Lichtman AH, et al. Novel bioactive metabolites of dipyrone (metamizol). Bioorg Med Chem. 2012;20(1):101-7.
21 Campos C, de Gregorio R, Garcia-Nieto R, Gago F, Ortiz P, Alemany S. Regulation of cyclooxygenase activity by metamizol. Eur J Pharmacol. 1999;378(3):339–47.
22 Hinz B, Cheremina O, Bachmakov J, Renner B, Zolk O, Fromm MF, et al. Dipyrone elicits substantial inhibition of peripheral cyclooxygenases in humans: new insights into the pharmacology of an old analgesic. FASEB J. 2007;21(10):2343–51.
23 Abbate R, Gori AM, Pinto S, Attanasio M, Paniccia R, Coppo M, et al. Cyclooxygenase and lipoxygenase metabolite synthesis by polymorphonuclear neutrophils: in vitro effect of dipyrone. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1990;41(2):89–93.
24 Weithmann KU, Alpermann HG. Biochemical and pharmacological effects of dipyrone and its metabolites in model systems related to arachidonic acid cascade. Arzneimittelforschung. 1985;35(6):947–52.
25 Shimada SG, Otterness IG, Stitt JT. A study of the mechanism of action of the mild analgesic dipyrone. Agents Actions. ­1994;41(3–4):188–92.
26 Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, Michaelis M, Geisslinger G, Scholich K. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol. 2007;151(4):494–503.
27 Hernandez N, Vanegas H. Antinociception induced by PAG-­microinjected dipyrone (metamizol) in rats: involvement of spinal endogenous opioids. Brain Res. 2001;896(1–2):175–8.
28 Tortorici V, Vasquez E, Vanegas H. Naloxone partial reversal of the antinociception produced by dipyrone microinjected into the periaqueductal gray of rats. Possible involvement of medullary off- and on-cells. Brain Res. 1996;725(1):106–10.
29 Vazquez E, Hernandez N, Escobar W, Vanegas H. Antinociception induced by intravenous dipyrone (metamizol) upon dorsal horn neurons: involvement of endogenous opioids at the periaqueductal gray matter, the nucleus raphe magnus, and the spinal cord in rats. Brain Res. 2005;1048(1–2):211–7.
30 Siebel JS, Beirith A, Calixto JB. Evidence for the involvement of metabotropic glutamatergic, neurokinin 1 receptor pathways and protein kinase C in the antinociceptive effect of dipyrone in mice. Brain Res. 2004;1003(1–2):61–7.
31 Beirith A, Santos AR, Rodrigues AL, Creczynski-Pasa TB, Calixto JB. Spinal and supraspinal antinociceptive action of dipyrone in formalin, capsaicin and glutamate tests. Study of the mechanism of action. Eur J Pharmacol. 1998;345(3):233–45.
32 Alves D, Duarte I. Involvement of ATP-sensitive K(+) channels in the peripheral antinociceptive effect induced by dipyrone. Eur J Pharmacol. 2002;444(1–2):47–52.
33 Planas ME, Gay-Escoda C, Bagan JV, Santamaria J, Penarrocha M, Donado M, et al. Oral metamizol (1 g and 2 g) versus ibuprofen and placebo in the treatment of lower third molar surgery pain: randomised double-blind multi-centre study. Cooperative Study Group. Eur J Clin Pharmacol. 1998;53(6):405–9.
34 Babej-Dolle R, Freytag S, Eckmeyer J, Zerle G, Schinzel S, Schmeider G, et al. Parenteral dipyrone versus diclofenac and placebo in patients with acute lumbago or sciatic pain: randomized observer-blind multicenter study. Int J Clin Pharmacol Ther. 1994;32(4):204–9.
35 Stankov G, Schmieder G, Zerle G, Schinzel S, Brune K. Double-blind study with dipyrone versus tramadol and butylscopolamine in acute renal colic pain. World J Urol. 1994;12(3):155–61.
36 Saray A, Buyukkocak U, Cinel I, Tellioglu AT, Oral U. Diclofenac and metamizol in postoperative analgesia in plastic surgery. Acta Chir Plast. 2001;43(3):71–6.
37 Laird JM, Cervero F. Effects of metamizol on nociceptive responses to stimulation of the ureter and on ureter motility in anaesthetised rats. Inflamm Res. 1996;45(3):150–4.
38 Brandstatter G, Schinzel S, Wurzer H. Influence of spasmolytic analgesics on motility of sphincter of Oddi. Dig Dis Sci. 1996;41(9):1814–8.
39 Ergun H, Ayhan IH, Tulunay FC. Pharmacological characterization of metamizol-induced relaxation in phenylephrine-precontracted rabbit thoracic aorta smooth muscle. Gen Pharmacol. 1999;33(3):237–41.
40 Laird JM, Roza C, Olivar T. Antinociceptive activity of metamizol in rats with experimental ureteric calculosis: central and peripheral components. Inflamm Res. 1998;47(10):389–95.
41 Valenzuela F, Garcia-Saiso S, Lemini C, Ramirez-Solares R, Vidrio H, Mendoza-Fernandez V. Metamizol acts as an ATP sensitive potassium channel opener to inhibit the contracting response induced by angiotensin II but not to norepinephrine in rat thoracic aorta smooth muscle. Vascul Pharmacol. 2005;43(2):120–7.
42 Gulmez SE, Gurdal H, Tulunay FC. Airway smooth muscle relaxations induced by dipyrone. Pharmacology. 2006;78(4):202–8.
43 Hess B. [Medical management of acute renal colic – there is more than hydration and Buscopan(R)...]. Praxis (Bern 1994). 2011;100(5):293–7.
44 Edwards JE, Meseguer F, Faura C, Moore RA, McQuay HJ. Single dose dipyrone for acute renal colic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD003867.
45 da Costa BR, Reichenbach S, Keller N, Nartey L, Wandel S, Juni P, et al. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet. 2016;387(10033):2093–105.
46 Eldor A, Polliack G, Vlodavsky I, Levy M. Effects of dipyrone on prostaglandin production by human platelets and cultured bovine aortic endothelial cells. Thromb Haemost. 1983;49(2):132–7.
47 Geisslinger G, Peskar BA, Pallapies D, Sittl R, Levy M, Brune K. The effects on platelet aggregation and prostanoid biosynthesis of two parenteral analgesics: ketorolac tromethamine and dipyrone. Thromb Haemost. 1996;76(4):592–7.
48 Graff J, Arabmotlagh M, Cheung R, Geisslinger G, Harder S. Effects of parecoxib and dipyrone on platelet aggregation in patients undergoing meniscectomy: a double-blind, randomized, parallel-group study. Clin Ther. 2007;29(3):438–47.
49 Laporte JR, Carne X, Vidal X, Moreno V, Juan J. Upper gastrointestinal bleeding in relation to previous use of analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Catalan Countries Study on Upper Gastrointestinal Bleeding. Lancet. 1991;337(8733):85–9.
50 Bianchi Porro G, Ardizzone S, Petrillo M, Caruso I, Montrone F. Endoscopic assessment of the effects of dipyrone (metamizol) in comparison to paracetamol and placebo on the gastric and duodenal mucosa of healthy adult volunteers. Digestion. 1996;57(3):186–90.
51 Andrade SE, Martinez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol. 1998;51(12):1357–65.
52 Zapater P, Llanos L, Barquero C, Bellot P, Pascual S, Carnicer F, et al. Acute effects of dipyrone on renal function in patients with cirrhosis: a randomized controlled trial. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;116(3):257–63.
53 Hassan K, Khazim K, Hassan F, Hassan S. Acute kidney injury associated with metamizole sodium ingestion. Ren Fail. 2011;33(5):544–7.
54 Nanra RS. Renal effects of antipyretic analgesics. Am J Med. 1983;75(5A):70–81.
55 Berruti V, Salvidio G, Saffioti S, Pontremoli R, Arnone O, Giannoni M, et al. Noramidopyrine (Metamizol) and acute interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(8):2110–2.
56 Heinemeyer G, Gramm HJ, Roots I, Dennhardt R, Simgen W. The kinetics of metamizol and its metabolites in critical-care patients with acute renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 1993;45(5):445–50.
57 Ibanez L, Vidal X, Ballarin E, Laporte JR. Population-based drug-induced agranulocytosis. Arch Intern Med. 2005;165(8):869–74.
58 IAAAS. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. JAMA. 1986;256(13):1749–57.
59 Benjamin JE, Biederman, Joseph B. . Granulocytic leucopenia induced by a drug related to aminopyridine. JAMA. 1936;107(7):493–4.
60 Basak GW, Drozd-Sokolowska J, Wiktor-Jedrzejczak W. Update on the incidence of metamizole sodium-induced blood dyscrasias in Poland. J Int Med Res. 2010;38(4):1374–80.
61 Maj S, Centkowski P. A prospective study of the incidence of agranulocytosis and aplastic anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland. Med Sci Monit. 2004;10(9):PI93–5.
62 Lampl C, Likar R. [Metamizole (dipyrone): mode of action, drug-drug interactions, and risk of agranulocytosis]. Schmerz. 2014;28(6):584–90.
63 Ibanez L, Vidal X, Ballarin E, Laporte JR. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol. 2005;60(11):821–9.
64 Shapiro S, Issaragrisil S, Kaufman DW, Anderson T, Chansung K, Thamprasit T, et al. Agranulocytosis in Bangkok, Thailand: a predominantly drug-induced disease with an unusually low incidence. Aplastic Anemia Study Group. Am J Trop Med Hyg. 1999;60(4):573–7.
65 van der Klauw MM, Goudsmit R, Halie MR, van’t Veer MB, Herings RM, Wilson JH, et al. A population-based case-cohort study of drug­-associated agranulocytosis. Arch Intern Med. 1999;159(4):369–74.
66 Hamerschlak N, Maluf E, Biasi Cavalcanti A, Avezum Junior A, Eluf-Neto J, Passeto Falcao R, et al. Incidence and risk factors for agranulocytosis in Latin American countries – the Latin Study: a multicenter study. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(9):921–9.
67 Hamerschlak N, Cavalcanti AB. Neutropenia, agranulocytosis and dipyrone. Sao Paulo Med J. 2005;123(5):247–9.
68 Bensenor IM. Dipyrone and blood dyscrasia revisited: «non-evidence based medicine». Sao Paulo Med J. 2005;123(3):99–100.
69 Maj S, Lis Y. The incidence of metamizole sodium-induced agranulocytosis in Poland. J Int Med Res. 2002;30(5):488–95.
70 Varonos DD, Santamouris S, Karambali S. The incidence of dipyrone-induced agranulocytosis in Greece during 1975. J Int Med Res. 1979;7(6):564–8.
71 Ärzteschaft AdD. Agranulozytose nach Metamizol-sehr selten, aber häufiger als gedacht. Dtsch Arztebl 2011;108(33):1758–9.
72 Backstrom M, Hagg S, Mjorndal T, Dahlqvist R. Utilization pattern of metamizole in northern Sweden and risk estimates of agranulocytosis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002;11(3):239–45.
73 Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulo­cytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern Med. 2007;146(9):657–65.
74 Bottiger LE, Westerholm B. Drug-induced blood dyscrasias in Sweden. Br Med J. 1973;3(5875):339–43.
75 Andres E, Maloisel F. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis or acute neutropenia. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):15–21.
76 Salama A, Schutz B, Kiefel V, Breithaupt H, Mueller-Eckhardt C. Immune-mediated agranulocytosis related to drugs and their metabolites: mode of sensitization and heterogeneity of antibodies. Br J Haematol. 1989;72(2):127–32.
77 Pontikoglou C, Papadaki HA. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis: the paradigm of deferiprone. Hemoglobin. 2010;34(3):291–304.
78 Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA. Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med. 1993;329(3):162–7.
79 Laporte JR, Ibanez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf. 2004;27(6):411–20.
80 Coxib, traditional NTC, Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382(9894):769–79.
81 Garbe E. Non-chemotherapy drug-induced agranulocytosis. Expert Opin Drug Saf. 2007;6(3):323–35.
82 Sabate M, Ibanez L, Perez E, Vidal X, Buti M, Xiol X, et al. Risk of acute liver injury associated with the use of drugs: a multicentre population survey. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(12):1401–9.
83 Fieler M, Eich C, Becke K, Badelt G, Leimkuhler K, Messroghli L, et al. Metamizole for postoperative pain therapy in 1177 children: A prospective, multicentre, observational, postauthorisation safety study. Eur J Anaesthesiol. 2015;32(12):839–43.
84 Sumpelmann R, Becke K, Eich C. Reply to: metamizole for postoperative pain therapy. Eur J Anaesthesiol. 2016;33(10):786.
85 Prado J, Daza R, Chumbes O, Loayza I, Huicho L. Antipyretic efficacy and tolerability of oral ibuprofen, oral dipyrone and intramuscular dipyrone in children: a randomized controlled trial. Sao Paulo Med J. 2006;124(3):135–40.
86 Rollason V, Desmeules JA. Use of metamizole in children and the risk of agranulocytosis: Is the benefit worth the risk? Eur J Anaesthesiol. 2015;32(12):837–8.
87 Saussele T, Burk O, Blievernicht JK, Klein K, Nussler A, Nussler N, et al. Selective Induction of Human Hepatic Cytochromes P450 2B6 and 3A4 by Metamizole. Clin Pharmacol Ther. 2007;82(3):265–74.
88 Caraco Y, Zylber-Katz E, Fridlander M, Admon D, Levy M. The effect of short-term dipyrone administration on cyclosporin pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol. 1999;55(6):475–8.
89 Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001;345(25):1809–17.
90 Saxena A, Balaramnavar VM, Hohlfeld T, Saxena AK. Drug/drug interaction of common NSAIDs with antiplatelet effect of aspirin in human platelets. Eur J Pharmacol. 2013.
91 Hohlfeld T, Saxena A, Schror K. High on treatment platelet reactivity against aspirin by non-steroidal anti-inflammatory drugs-pharmacological mechanisms and clinical relevance. Thromb Haemost. 2013;109(5):825–33.
92 Farkouh ME, Greenberg JD, Jeger RV, Ramanathan K, Verheugt FW, Chesebro JH, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):764–70.
93 Dannenberg L, Erschoff V, Bonner F, Gliem M, Jander S, Levkau B, et al. Dipyrone comedication in aspirin treated stroke patients impairs outcome. Vascul Pharmacol. 2016;87:66–69.
94 Hohlfeld T, Zimmermann N, Weber AA, Jessen G, Weber H, Schror K, et al. Pyrazolinone analgesics prevent the antiplatelet effect of aspirin and preserve human platelet thromboxane synthesis. J Thromb Haemost. 2008;6(1):166–73.
95 Schmitz A, Romann L, Kienbaum P, Pavlakovic G, Werdehausen R, Hohlfeld T. Dipyrone (metamizole) markedly interferes with platelet inhibition by aspirin in patients with acute and chronic pain: A case-control study. Eur J Anaesthesiol. 2017;34(5):288–96.
96 Vonkeman HE, van de Laar MA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: adverse effects and their prevention. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):294–312.
97 McQuay HJ, Moore RA. Dose-response in direct comparisons of different doses of aspirin, ibuprofen and paracetamol (acetaminophen) in analgesic studies. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(3):271–8.
98 Moore RA, Derry S, Wiffen PJ, Straube S, Aldington DJ. Overview review: Comparative efficacy of oral ibuprofen and paracetamol (acetaminophen) across acute and chronic pain conditions. Eur J Pain. 2015;19(9):1213–23.
99 Liechti ME. Pharmakologie von Schmerzmitteln für die Praxis-Teil 1: Paracetamol, NSAR und Metamizol. Schweiz Med Forum. 2014;14:437–40.
100 Breil D, Conzelmann M. Muss Alter schmerzfrei sein? Primary and Hospital Care. 2016;16:344–50.
101 Gerber H, Willimann P, Konrad C. Therapie chronischer Schmerzen: Update Teil 1: Einführung, Einteilung von Schmerzen und Therapie mit Nicht-Opiat-Analgetika. Schweiz Med Forum. 2013;13:148–53.
102 Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, Abramson S, Altman RD, Arden NK, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18(4):476–99.
103 Saragiotto BT, Machado GC, Ferreira ML, Pinheiro MB, Abdel Shaheed C, Maher CG. Paracetamol for low back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(6):CD012230.
104 Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, Pinheiro MB, Lin CW, Day RO, et al. Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ. 2015;350:h1225.
105 Boureau F, Schneid H, Zeghari N, Wall R, Bourgeois P. The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of the knee or hip. Ann Rheum Dis. 2004;63(9):1028–34.
106 Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, Catton M, Hochberg MC, Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD004257.
107 Dahl V, Dybvik T, Steen T, Aune AK, Rosenlund EK, Raeder JC. Ibuprofen vs. acetaminophen vs. ibuprofen and acetaminophen after arthroscopically assisted anterior cruciate ligament reconstruction. Eur J Anaesthesiol. 2004;21(6):471–5.
108 Faber K, Rauber-Lüthy C, Kupferschmidt H, Ceschi A. Akute Paracetamol-Intoxikation: Klinik, Diagnostik und Therapie. Schweiz Med Forum. 2010;10:647–51.
109 Zimmerman HJ, Maddrey WC. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure. Hepatology. 1995;22(3):767–73.
110 Lanas A, Serrano P, Bajador E, Fuentes J, Sainz R. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with non-aspirin cardiovascular drugs, analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15(2):173–8.
111 Lanas A, Garcia-Rodriguez LA, Arroyo MT, Gomollon F, Feu F, Gonzalez-Perez A, et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006;55(12):1731–8.
112 de Abajo FJ, Gil MJ, Bryant V, Timoner J, Oliva B, Garcia-Rodriguez LA. Upper gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs, other drugs and interactions: a nested case-control study in a new general practice database. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(3):691–701.
113 Rahme E, Barkun A, Nedjar H, Gaugris S, Watson D. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol. 2008;103(4):872–82.
114 Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents. Arthritis Res. 2001;3(2):98–101.
115 Doherty M, Hawkey C, Goulder M, Gibb I, Hill N, Aspley S, et al. A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol in community-­derived people with knee pain. Ann Rheum Dis. 2011;70(9):1534–41.
116 AGS. Pharmacological management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc. 2009;57(8):1331–46.
117 Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340(24):1888–99.
118 Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006;332(7553):1302–8.
119 Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342:c7086.
120 Krum H, Swergold G, Curtis SP, Kaur A, Wang H, Smugar SS, et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib: results from the MEDAL study. J Hypertens. 2009;27(4):886-93.
121 Sowers JR, White WB, Pitt B, Whelton A, Simon LS, Winer N, et al. The Effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005;165(2):161–8.
122 Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, Ryan CF, Buechel KL, Lambrecht LJ, et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2000;133(1):1–9.
123 Ciabattoni G, Cinotti GA, Pierucci A, Simonetti BM, Manzi M, Pugliese F, et al. Effects of sulindac and ibuprofen in patients with chronic glomerular disease. Evidence for the dependence of renal function on prostacyclin. N Engl J Med. 1984;310(5):279–83.
124 Bennett WM, Henrich WL, Stoff JS. The renal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: summary and recommendations. Am J Kidney Dis. 1996;28(1 Suppl 1):56–62.
125 Farquhar WB, Morgan AL, Zambraski EJ, Kenney WL. Effects of acetaminophen and ibuprofen on renal function in the stressed kidney. J Appl Physiol (1985). 1999;86(2):598–604.
126 Rossat J, Maillard M, Nussberger J, Brunner HR, Burnier M. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther. 1999;66(1):76–84.
127 Muther RS, Bennett WM. Influence of volume status on the renal functional response to prostaglandin inhibition. Nephron. 1981;28(2):100.
128 Agnoli GC, Borgatti R, Cacciari M, Lenzi P, Marinelli M, Stipo L. Renal prostanoids: physiological relevance in healthy salt-depleted women. Clin Physiol. 1999;19(1):22–31.
129 Huerta C, Varas-Lorenzo C, Castellsague J, Garcia Rodriguez LA. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of first hospital admission for heart failure in the general population. Heart. 2006;92(11):1610–5.
130 Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS, Rochon PA, Kopp A, Naglie G, et al. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet. 2004;363(9423):1751–6.
131 Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML, Fosbol EL, et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med. 2009;169(2):141–9.
132 Stamer U, Reist L, Erlenwein J, Meissner W, Stüber F, Stammschulte T. Perioperative use of metamizole (dipyrone) and other non-opioid analgesics. 10th Congress of the European Pain Federation (EFIC), Copenhagen, Denmark, September 6–9, 2017.