Arthrosen und die damit verbundenen Schmerzen stellen ein zunehmendes therapeutisches Problem in der älteren Bevölkerung dar. Schwerpunkt der Schmerztherapie ist immer noch der Einsatz von nichtsteroidalen Antirheumatika.
Hintergrund
Aufgrund der demographischen Entwicklung nehmen die Beschwerden am Bewegungsapparat infolge arthrotischer Veränderungen der Gelenke ständig zu [1]. Betroffen sind neben den kleinen Gelenken an Händen und Wirbelsäule vor allem die gewichttragenden Gelenke wie Hüfte und Knie [2]. Epidemiologische Daten zeigen diese Entwicklung eindrucksvoll sowie Daten aus orthopädischen Registern [3, 4]. Als Ultima Ratio bleibt häufig nur der künstliche Gelenkersatz und dies auch bei betagten und hochbetagten Patienten. Während der Phase der konservativen Therapie stellt sich gerade bei Senioren das Problem einer adäquaten Schmerztherapie [5]. Während Paracetamol einer Plazebotherapie gleichkommt, gibt es für die in Alters- und Pflegeheimen häufig angewandte Schmerztherapie mit Metamizol bis heute überhaupt keine Evidenz [6]. Die stärksten Daten bestehen nach wie vor für die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), obwohl deren vielfältiges Nebenwirkungsprofil (kardiovaskulär, gastrointestinal, renal) auch bekannt ist [7].
Es stellt sich deshalb die Frage, wie der klinisch tätige Arzt stufengerecht und risikoadaptiert vorgehen soll [8]. Zu diesem Thema wurde kürzlich eine neue Konsensus-Publikation veröffentlicht [9].
Wie wirken topische Analgetika?
Die topischen Medikamentenabgabesysteme wurden entwickelt, um die Schichten der Haut zu überwinden. Transdermale und topische Schmerztherapien haben verschiedene therapeutische Zwecke. Während transdermale Systeme (z.B. Fentanyl-Patch) das Ziel haben, eine systemische Absorption und Wirkung zu erreichen, sollten topische Formulierungen die Wirkung durch eine lokale Absorption der Wirksubstanz entfalten.
Topische «Rotmacher» («rubefacients») bestehen aus Substanzen wie Menthol, Campher, Salicylaten und Benzylnicotinsäure. Sie bewirken eine Dilatation lokaler Blutgefässe verbunden mit einem lokalen Erythem. Das Gefühl von Wärme übertüncht die Wahrnehmung von Schmerz. Da Schmerzsyndrome meistens auch mit einem lokalen Hypertonus der Muskulatur (z.B. Hals-, Lendenwirbelsäule) einhergehen, führt die Detonisierung der Muskulatur sekundär auch zu einer Schmerzreduktion. Zudem gibt es Hinweise, dass topische «Rotmacher» die Schmerzfasern beeinflussen können und damit gleichzeitig die Übertragung der Schmerzimpulse über die C-Fasern. Eine grössere Arbeit über Salicylat enthaltende «Rotmacher» bei akuten und chronischen Schmerzen konnte jedoch nur einen schwachen Effekt nachweisen [10].
Einen anderen Mechanismus zur Wärmeproduktion benutzen neuartige Wärmepflaster. Sie bestehen aus einem Gemisch verschiedener Inhaltsstoffe, die mit dem Sauerstoff der Luft reagieren. Diese chemische Reaktion setzt Wärme frei. Bei den Inhaltsstoffen handelt es sich vorwiegend um Eisenpulver, Aktivkohle, Salz und Wasser. Diese Schmerzpflaster wirken jedoch nur sekundär durch eine Muskeldetonisierung und haben keinen antiinflammatorischen Effekt. Sie könnten sich jedoch besser bei allergieempfindlichen Patienten eignen.
Topisches Capsaicin und Ketamin
Capsaicin ist eine natürliche Substanz aus der Chili-Frucht. Auch Capsaicin wird als «Rotmacher» deklariert, wobei man zuerst annahm, dass der Wirkmechanismus über die Substanz P an den Nervenendigungen stattfindet. Neuere Erkenntnisse zeigen jedoch, dass Capsaicin über die Vanilloid-1-Rezeptoren wirkt. Die wiederholte Anwendung von Capsaicin bewirkt eine Veränderung der Schmerzschwelle und eine Reduktion der Schmerzempfindlichkeit von Schmerzrezeptoren [11].
Topische Ketaminsalben werden bei neuropathischen Schmerzen wie dem komplexen regionalen Schmerzsyndrom (Algodystrophie) eingesetzt und spielen in der vorwiegend nozizeptiven Arthroseschmerztherapie bisher keine Rolle [12]. Es gibt dazu auch keine publizierten Studien.
Die Wirkung von topischen NSAR
NSAR wirken durch Hemmung der Cyclooxygenase. Dieses Enzym fördert die Produktion von Prostaglandin und Thromboxan. Prostaglandine sind relevant für verschiedene physiologische Funktionen wie die Schleimhautbarriere im Magen, den renalen Blutfluss und die Endothelspannung in den Gefässen [13]. Dieses Enzym spielt eine wichtige Rolle im inflammatorischen und nozizeptiven Prozess. Die Hemmung der Cyclooxygenase kann eine Schmerz- und Fieberreduktion bewirken, eine Hemmung der Plättchenaggregation und der Entzündung [14]. Topische NSAR haben den gleichen Effekt wie orale Medikamente jedoch mit vorwiegend lokalisiertem Wirkungsradius. Die topischen NSAR bewirken eine Schmerzreduktion am Ort der Entzündung, möglicherweise ohne einen wesentlichen systemischen Effekt [15] . Es gibt jedoch auch Daten, die auf einen relevanten systemischen Effekt insbesondere auf die Nieren hinweisen [16].
Welche Evidenz für die Wirksamkeit von topischen NSAR im Vergleich zu Plazebo?
Diese Evidenz wurde in drei Metaanalysen aufgearbeitet. Der Unterschied dieser Analysen besteht vor allem in der Länge der eingeschlossenen Studien, die 2–12 Wochen dauerten [13, 17, 18]. Die letzte Cochrane-Review aus dem Jahre 2016 analysierte verschiedene Antirheumatika wie Diclofenac, Etoricoxib, Felbinac, Flufenamat, Flurbiprofen, Indometacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Nimesulid, Piketoprofen und Piroxicam in verschiedenen Applikationsformen wie Lösungen, Gels, Cremen oder Pflaster. Genügend Daten, um eine gepoolte Analyse durchzuführen, waren nur für Diclofenac und Ketoprofen vorhanden [13]. Die Schlussfolgerung lautete: Es besteht genügend Evidenz, dass topisches Diclofenac und Ketoprofen bei Patienten über 40 Jahre mit einer Kniearthrose zu einer Schmerzreduktion führen können.
Diese Analyse bezog sich vorwiegend auf länger dauernde Studien zwischen 6–12 Wochen, wobei angemerkt werden muss, dass ein erheblicher Plazeboeffekt im Vergleich zur aktiven Wirksubstanz nachgewiesen werden konnte. Zudem wurde in keiner Studie klar zwischen artikulären und periartikulären Schmerzen unterschieden.
Weltweit haben deshalb verschieden Fachgesellschaften wie das «American College of Rheumatology» (ACR) oder die «European League Against Rheumatism» (EULAR) in ihren Leitlinien empfohlen, bei Hand- und Kniearthrose bei Patienten über 75 Jahre topische NSAR als Erstlinientherapie einzusetzen [19, 20].
Welche Evidenz von topischen im Vergleich zu oralen NSAR?
Die Cochrane-Review aus dem Jahre 2016 verglich 877 mit einem topischen NSAR (Diclofenac, Ketoprofen, Piroxicam) behandelte Patienten mit 858 Patienten, die eine orale NSAR-Therapie (Diclofenac, Ibuprofen und Celecoxib) erhielten (Tab. 1). Aufgrund dieser Analyse, der moderate Qualität zugeschrieben wurde, konnte eine 50%ige Schmerzreduktion bei 55% der topisch und bei 54% der oral behandelten Patienten dokumentiert werden [13].
| Tabelle 1: Übersicht über systematische Reviews und Metaanalysen zu topischen nichtsteroidalen Antirheumatika im Vergleich mit Plazebos zur Behandlung von chronischen muskuloskelettalen Schmerzen (hauptsächlich Arthrose) (übersetzt aus [9]: Rafanan BS Jr, Valdecañas BF, Lim BP, Malairungsakul A, Tassanawipas W, Shiyi C et al. Consensus recommendations for managing osteoarthritic pain with topical NSAIDs in Asia-Pacific. Pain Manag. 2018;8(2):115–28. Mit freundlicher Genehmigung von Pain Management und Future Medicine Ltd.). |
| Anzahl
Studien | Anzahl Patienten | Studiendauer (Wochen ) | Primäre Endpunkte | Resultate | Referenzen |
| 14 | 1502 | 1–2 | Klinischer Erfolg ( ≥50% Schmerzreduktion in Woche 2 oder gleichwertiger Messwert) | NNT 4,6 (95% CI: 3,8–5,9) | [17]* |
| 13 | 1983 | Bis zu 4 | Schmerzreduktion (globaler Schmerz, Ruheschmerz) gegenüber Baseline | Tatsächliche Grösse: 0,41 (95% CI: 0,16–0,66) nach Woche 1 und 0,40 (95% CI: 0,15–0,65) nach Woche 2. | [18]ⱡ |
| Kein Vorteil gegenüber Plazebo nach Woche 3 und 4. |
| 39 | 10 631 | 2 bis ≤6;
6–12 | Klinischer Erfolg ( ≥50% Schmerzreduktion in Woche 2–12 oder gleichwertiger Messwert) | Topisches Diclofenac (6 Studien, n = 2343): NNT 9,8 (95% CI: 7,1–16) | [13] |
| Topisches Ketoprofen (4 Studien, n = 2573): NNT 6,9 (95% CI: 5,4–9,3) |
* Knie-Arthrose (n=567) oder andere muskuloskelettale Schmerzen (n = 935).
ⱡ Vier Versuchsreihen zu topischen Salicylaten.
NNT: Anzahl der notwendigen Behandlungen für klinischen Erfolg («number needed to treat»). |
Unterschiede in der Absorption von topischen NSAR
Damit ein topisches NSAR den Wirkungsort erreichen kann, muss es verschiedene Hautschichten durchwandern: das Stratum corneum, weitere Schichten der Epidermis, die Basalmembran und die Dermis. Um dies zu erreichen, benötigt die Substanz lipo- und hydrophile Eigenschaften. Lipophile Eigenschaften, um die Epidermis zu durchdringen, und hydrophile, um die Dermis zu überwinden. Diese Eigenschaften werden mit dem sogenannten «log value» (Durchtrittskoeffizienz Octanol-Wasser) gemessen [21]. Den höchsten Penetrationsgrad weist Ketoprofen-Gel auf mit 21% gegenüber 11,2% für Diclofenac-Gel, 4,4% für Nifluminsäure-Gel und 0,5% für Piroxicam-Gel. Die Formulierungen der Trägersubstanz spielen eine grosse Rolle, wobei die Gel-Formulierungen deutliche Vorteile aufweisen. Sie werden häufig kombiniert mit Alkohol [22]. In einer In-vivo-Studie bei Patienten vor einem operativen Knieeingriff konnte gezeigt werden, dass die lokalen Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit, der Kapsel und dem intraartikulären Fett deutlich höher lagen als im Plasma [23]. Die Tiefenwirkung kann durch die Applikation von Ultraschall zusätzlich verstärkt werden [24].
Nebenwirkungen topischer NSAR
In der letzten Cochrane-Review von 2016 konnten 39 Studien analysiert werden, in denen die Patienten mindestens zwei Wochen behandelt worden waren. Dabei konnten nur für Diclofenac und Ketoprofen gepoolte Daten ausgewertet werden (Tab. 2).
| Tabelle 2: Topische nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) für chronische muskuloskelettale Schmerzen (Arthrose der Hände und Knie) bei Erwachsenen: Sicherheitsanalyse (übersetzt aus [9]: Rafanan BS Jr, Valdecañas BF, Lim BP, Malairungsakul A, Tassanawipas W, Shiyi C et al. Consensus recommendations for managing osteoarthritic pain with topical NSAIDs in Asia-Pacific. Pain Manag. 2018;8(2):115–28. Mit freundlicher Genehmigung von Pain Management und Future Medicine Ltd.). |
| | Outcome | Behandlung | Anzahl Teilnehmer | RR (95% CI) | Qualität der Evidenz |
| Topische NSAR vs. Plazebo | Lokale unerwünschte Ereignisse | Topisches Diclofenac | 3658 | 1,8 (1,5–2,2) | Moderat |
| Topisches Ketoprofen | 2621 | 1,0 (0,85–1,3) |
Systemische unerwünschte Ereignisse
| Topisches Diclofenac | 1266 | 0,89 (0,59–1,3) | Sehr tief |
| Alle anderen topischen NSAR | 971 | 1,2 (0,77–1,8) |
Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse
| Topisches Diclofenac | 3552 | 1,6 (1,1–2,1) | Moderat |
| Topisches Ketoprofen | 2621 | 1,28 (0,92–1,8) |
| Topische NSAR vs. orale NSAR | Lokale unerwünschte Ereignisse | Topische NSAR | 1651 | 3,7 (2,8–5,1) | Sehr tief |
| Systemische unerwünschte Ereignisse | Topische NSAR | 1961 | 0,66 (0,56–0,77) | Sehr tief |
| Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse | Topische NSAR | 1961 | 0,85 (0,68–1,1) | Sehr tief |
RR: relatives Risiko
Daten aus [13]. |
Die lokalen Nebenwirkungen betrafen vor allem Hautirritationen. Die systemischen Nebenwirkungen reichten von Kopfweh, Schwindel, Durchfall bis zur gastrointestinalen Dyspepsie. Verglichen mit Plazebo unterschied sich die Häufigkeit von systemischen Nebenwirkungen mit topischen NSAR nicht signifikant (relatives Risiko [RR] 1,2). Schwere Nebenwirkungen wurden selten gemeldet, jedoch waren die Studienausfälle (Drop-outs) höher bei Diclofenac (RR 1,6) als bei Ketoprofen (RR 1,3). Bei den Studien, bei denen topische NSAR mit systemischen verglichen wurden, lag die Inzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen höher bei systemischen NSAR gegenüber topischen (26 vs. 17%). Auch zogen sich etwas weniger Patienten, die topisch behandelt wurden, aus der Studie zurück. (12 vs. 15%). Aufgrund der Komplexität des Studiendesigns und den verschiedenen Formulierungen gibt es keine auswertbaren Daten zu einem «Head-to-Head»-Vergleich» der verschiedenen Substanzen.
In einer Review wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass wahrscheinlich die gastrointestinalen Nebenwirkungen von NSAR bei der topischen Applikation geringer sind als bei der oralen [16]. Allerdings gibt es keine sichere Empfehlung, ob bei Risikopatienten auch bei der topischen Applikation eine Begleitmedikation mit einem Protonenpumpenhemmer erfolgen sollte.
Beim renalen Risikoprofil gibt es vereinzelte Fallberichte über allergische Reaktionen und nephrotische Syndrome. Deshalb sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig behandelt werden. Bei unklaren klinischen Situationen scheint daher ein Monitoring der Nierenfunktion (Kreatinin, Clearance, Mikroalbumin im Urin) sinnvoll [25].
Eine neuere Arbeit mit Flurbiprofen in unterschiedlicher Dosierung zeigte ein leichtes Ansteigen der Kreatininwerte über 52 Wochen. Auch hier empfehlen die Autoren bei topischer Anwendung ein Monitoring der Nierenfunktionsparameter [26].
Natürliche/pflanzliche topische Analgetika
In diese Kategorie fallen Präparate wie Arnika-Salbe, Wallwurz-Salbe (synonyme Bezeichnung: Beinwell), essigsaure Tonerde und Kombinationspräperate (wie z.B. Perskindol®). Allerdings gibt es wenig kontrollierte Studien zu diesen «natürlichen Präparaten». Die relevantesten Daten liegen vor für unterschiedliche Beinwell-Extrakte, die bei Distorsionen, Myalgien und Gonarthrosebeschwerden untersucht wurden [27–30]. Allerdings gibt es auch bei den Beinwell-Präparaten unterschiedliche Konzentrationen und Formulierungen, wobei nur das Pyrrolizidinalkaloid-freie Präparat auch bei oberflächlichen Hautverletzungen eingesetzt werden darf. Dies könnte bei postoperativen Eingriffen, wie zum Beispiel Status nach Implantation einer Knietotalprothese, relevant sein (Tab. 3).
| Tabelle 3: Häufig verwendete rezeptfreie Schmerzsalben. |
| | Phytotherapeutika | Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
|
| Wirkstoff | Wallwurz | Diclofenac | Etofenamat | Ibuprofen | Ketoprofen | Piroxicam | Salicylate |
| Anwendung bei | Muskelschmerzen, Arthro-
und Periarthropathien | Muskelschmerzen, Arthro-
und Periarthropathien | Muskelschmerzen, Arthro-
und Periarthropathien | Muskelschmerzen, Arthro-
und Periarthropathien | Muskelschmerzen, Arthro-
und Periarthropathien | Muskelschmerzen, Arthro-
und Periarthropathien | Muskelschmerzen, Arthro-
und Periarthropathien |
| Nutzenbeleg | Schwach | Ausreichend | Ausreichend | Ausreichend | Ausreichend | Ausreichend | Schwach |
| Langzeitbehandlung |
| Nach Fachinformation [32] | Unterschiedliche Angaben bei verschiedenen Präparaten | Behandlungsdauer abhängig von Indikation und Behandlungserfolg (Behandlung nach 2 Wochen überprüfen) | Behandlungsdauer abhängig von Indikation und Behandlungserfolg (Behandlung nach 2 Wochen überprüfen) | Behandlungsdauer abhängig von Indikation und Behandlungserfolg (Behandlung nach 2 Wochen überprüfen) | Im Laufe einer Langzeitbehandlung kann eine lokale Sensibilisierung oder Irritation auftreten | Längere und grossflächige Anwendung nur unter ärztlicher Kontrolle | Abhängig von Indikation und Behandlungserfolg (Behandlung nach 2 Wochen überprüfen) |
| Behandlungdauer in Studien | Bis 8 Wochen [33] | Bis 12 Wochen [9] | Keine ausreichende Evidenz vorhanden | Bis 2 Wochen [34] | Bis 12 Wochen [35] | Bis 2 Wochen [36] | Bis 4 Wochen
[6] |
| Unerwünschte Wirkungen | Allergische Reaktionen | Gerötete, gereizte Haut, Juckreiz, Niereninsuffizienz | Hautausschlag, Niereninsuffizienz | Hautausschlag, Juckreiz, Niereninsuffizienz | Lokale phototoxische und photoallergische Hautreaktionen, Überemfindlichkeit | Hautausschlag, Juckreiz, Niereninsuffizienz | Gerötete Haut,
Juckreiz;
Cave: Niereninsuffizienz |
In jedem Fall wird empfohlen, den Beipackzettel zu konsultieren und nach einem erfolglosen Applikationsintervall einen Arzt aufzusuchen. Die Angaben zur Dosis und empfohlenen Behandlungsdauer sind ebenfalls sehr unterschiedlich.
Diskussion
Die Schmerztherapie bei älteren Arthrosepatienten stellt eine therapeutische Herausforderung dar. Es wird deshalb empfohlen, risikoadaptiert vorzugehen. Die Arthroseschmerzen werden in akute und chronischen Schmerzen unterteilt. Dabei muss differenziert werden, ob das klinische Bild durch intra- oder periartikuläre Schmerzen verursacht wird. Bei der aktivierten Arthrose handelt es sich um intraartikuläre Schmerzen, häufig auch verbunden mit einem Gelenkerguss zum Beispiel aufgrund einer Kristallarthritis. Bei chronischen Arthroseschmerzen handelt es sich eher um periartikuläre Schmerzsyndrome, wobei Sehnenansätze und Bursitiden eine Rolle spielen. In beiden Fällen können gezielte Infiltrationen mit Lokalanästhetika und Steroiden (intra- oder periartikulär) eine schnelle schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung entfalten (falls diese von einem geübten Rheumatologen oder Schmerztherapeuten durchgeführt werden) [31]. Der längerfristige Nutzen ist allerdings nicht belegt.
Bei gut zugänglichen periartikulären Strukturen wie einer Fingerpolyarthrose oder bei Knie- oder Schulterarthrosen sollte deshalb nach Aufklärung und der Evaluation einer Infiltration vor einer oralen NSAR-Behandlung eine topische Analgetikatherapie versucht werden. Bei Patienten mit gastrointestinalem Risikoprofil sollte ein Protonenpumpenhemmer verschrieben werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte neben einem Ausgangswert ein periodisches Monitoring der Nierenfunktionsparameter erfolgen.
Die orale Therapie mit NSAR sollte erst bei Erfolglosigkeit der topischen Schmerztherapie begonnen werden. Dabei sollte wie üblich das Nebenwirkungsprofil je nach individueller Risikosituation evaluiert werden. Bei den topischen NSAR-Präparaten besteht die grösste Evidenz für Diclofenac und Ketoprofen, bei den pflanzlichen Präparaten für die Beinwell-Formulierungen mit höheren Konzentrationen (wie z.B. Traumaplant®).
Die Empfehlung gilt für Schmerzyndrome bei nozizeptiven, neuropathischen und gemischt nozizeptiven/ neuropathischen Schmerzen. Die Empfehlung gilt nicht für somatoforme Schmerzsyndrome.
Das Wichtigste für die Praxis
• Topische Analgetikapräparate bei Arthrose setzen sich aus unterschiedlichen Formulierungen nichtsteroidaler Antirheumatika zusammen. Die stärkste Evidenz für die Wirksamkeit besteht für Diclofenac und Ketoprofen. Zudem gibt es muskeldetonisierende, wärmende Schmerzpflaster ohne medikamentösen Wirkstoff.
• Da die topischen Analgetika auch systemische Effekte entfalten können, sollten das gastrointestinale und renale Risiko berücksichtigt werden.
• Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte unter der topischen Therapie auch ein Monitoring der Nierenfunktion erfolgen.
• Die häufigsten Nebenwirkungen bestehen in lokalen Hautirritationen.
• Es gibt Studien von geringer Qualität mit pflanzlichen Präparaten (vorwiegend Beinwell-Präparate). Diese zeigen auch eine analgetische Wirksamkeit. Das Nebenwirkungsprofil scheint – abgesehen von Hautirritationen – gering.
Wir danken Prof. Dr. R. Saller für die Durchsicht des Manuskripts und den wertvollen Kommentar.
Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
Prof. Dr. med. Robert Theiler Klinik für Geriatrie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
robert.theiler[at]usz.ch
1 Hoy DG, et al. Reflecting on the global burden of musculoskeletal conditions: lessons learnt from the global burden of disease 2010 study and the next steps forward. Ann Rheum Dis. 2015;74(1):4–7.
2 Dowsey MM, et al. Associations between pre-operative radiographic osteoarthritis severity and pain and function after total hip replacement : Radiographic OA severity predicts function after THR. Clin Rheumatol. 2016;35(1):183–9.
3 Beswick AD, et al. What proportion of patients report long-term pain after total hip or knee replacement for osteoarthritis? A systematic review of prospective studies in unselected patients. BMJ Open. 2012;2(1):e000435.
4 O’Neill TW, McCabe PS, McBeth J. Update on the epidemiology, risk factors and disease outcomes of osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2018;32(2):312–26.
5 Theiler R, Dudler J. [Drug therapy of pain: reason overwhelmed by emotion?]. Rev Med Suisse. 2013;9(401):1846–53.
6 Kotter T, et al. Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(4):e0122918.
7 Gnjidic D, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in older people: prescribing patterns according to pain prevalence and adherence to clinical guidelines. Pain. 2014;155(9):1814–20.
8 Altman RD, Barthel HR. Topical therapies for osteoarthritis. Drugs. 2011;71(10):1259–79.
9 Rafanan BS Jr, et al. Consensus recommendations for managing osteoarthritic pain with topical NSAIDs in Asia-Pacific. Pain Manag. 2018;8(2):115–28.
10 Barkin RL. The pharmacology of topical analgesics. Postgrad Med. 2013;125(4, Suppl 1):7–18.
11 Persson MSM, et al. The relative efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs and capsaicin in osteoarthritis: a network meta-analysis of randomised controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2018;26(12):1575–82.
12 Mercadante S. Topical amitriptyline and ketamine for the treatment of neuropathic pain. Expert Rev Neurother. 2015;15(11):1249–53.
13 Derry S, et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:Cd007400.
14 Jorge LL, Feres CC, Teles VE. Topical preparations for pain relief: efficacy and patient adherence. J Pain Res. 2010;4:11–24.
15 McPherson ML, Cimino NM. Topical NSAID formulations. Pain Med. 2013;14(Suppl 1):S35–9.
16 Makris UE, Kohler MJ, Fraenkel L. Adverse effects of topical nonsteroidal antiinflammatory drugs in older adults with osteoarthritis: a systematic literature review. J Rheumatol. 2010;37(6):1236–43.
17 Mason L, et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain: systematic review and meta-analysis. BMC Musculoskelet Disord. 2004;5:28.
18 Lin J, et al. Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2004;329(7461):324.
19 Hochberg MC, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(4):465–74.
20 Zhang W, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2007;66(3):377–88.
21 Komatsu T, Sakurada T. Comparison of the efficacy and skin permeability of topical NSAID preparations used in Europe. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):890–5.
22 Vincent CM, Laugel C, Marty JP. In vitro topical delivery of non-steroidal anti-inflammatory drugs through human skin. Arzneimittelforschung. 1999;49(6):509–13.
23 Ballerini R, et al. Study on the absorption of ketoprofen topically administered in man: comparison between tissue and plasma levels. Int J Clin Pharmacol Res. 1986;6(1):69–72.
24 Byl NN. The use of ultrasound as an enhancer for transcutaneous drug delivery: phonophoresis. Phys Ther. 1995;75(6):539–53.
25 Andrews PA, Sampson SA. Topical non-steroidal drugs are systemically absorbed and may cause renal disease. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(1):187–9.
26 Otsuka N, et al. A minimal impact of long-term S-flurbiprofen plaster application on kidney function in osteoarthritis patients. Clin Exp Nephrol. 2017;21(6):1060–7.
27 Grube B, et al. Efficacy of a comfrey root (Symphyti offic. radix) extract ointment in the treatment of patients with painful osteoarthritis of the knee: results of a double-blind, randomised, bicenter, placebo-controlled trial. Phytomedicine. 2007;14(1):2–10.
28 Barna M, et al. [Wound healing effects of a Symphytum herb extract cream (Symphytum x uplandicum NYMAN:) : results of a randomized, controlled double-blind study]. Wien Med Wochenschr. 2007;157(21-22):569–74.
29 Kucera M, et al. Topical symphytum herb concentrate cream against myalgia: a randomized controlled double-blind clinical study. Adv Ther. 2005;22(6):681–92.
30 Kucera M, et al. Efficacy and safety of topically applied Symphytum herb extract cream in the treatment of ankle distortion: results of a randomized controlled clinical double blind study. Wien Med Wochenschr. 2004;154(21-22):498–507.
31 Faundez J, Cotoras P, Irarrazaval S. Are intraarticular steroids effective for knee osteoarthritis? Medwave. 2016;16(Suppl5):e6599.
32
www.swissmedicinfo.ch [Zugriff 22.1.2019]
33 Schmiedtke-Schrezenmeier G, et al. Behandlung der nichtaktivierten Genarthrose – Besserung durch ein Phytotherapeutikum. Therpiewoche. 1992;42:1322–5.
34 Whitefield M, et al. Comparative efficacy of a proprietary topical ibuprofen gel and oral ibuprofen in acute soft tissue injuries: a randomized, double-blind study. J Clin Pharm Ther. 2002;27:409–17.
35 Derry S, et al. Topical NSAIDs for Acute Musculoskeletal Pain in Adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;6.
36 Zeng C, et al. Relative efficacy and safety of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Br J Sports Med. 2018;52:642–50.
Veröffentlicht unter der Copyright-Lizenz.
"Attribution - Non-Commercial - NoDerivatives 4.0"
Keine kommerzielle Weiterverwendung ohne Genehmigung.
See: emh.ch/en/emh/rights-and-licences/
