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Journal Club
«Kurz und bündig»

Epidemiologie

Distanzierung, Masken und Augenschutz wirksam

Man kann die abflauende Corona-Welle auch als Offenbarung der Schwächen der evidenzbasierten Medizin auffassen. Wie oft haben Sie in den letzten Monaten medial vermittelt bekommen, es gäbe keine Evidenz für Massnahme X oder enttäuschende, vorschnelle Evidenz für die Wirksamkeit der Massnahme oder Intervention Y? In solchen Situationen sind Extrapolationen von Erfahrungswissen – wie in der klinischen Arbeit – eine unterschätzte Alternative.

Nun wissen wir aber endlich und dies dank einer systematischen Review und teilweise Metaanalyse, dass die Distanzierungsmassnahmen wirksam sind: Bei Wahl einer arbiträren Distanz von einem Meter oder mehr besteht Evidenz, dass dadurch das Ansteckungsrisiko reduziert wird. Pro Meter Abstand soll sich das relative Risiko dann um einen weiteren Faktor 2 reduzieren. Die Arbeit bestätigt auch den vermuteten protektiven Effekt von Gesichtsmasken und Brillen.

© Evelien Doosje | Dreamstime.com

Lancet 2020, doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31142-9.

Verfasst am 01.06.2020 auf Hinweis von Dr. Santiago Valor (Madrid).

Erfolg nichtpharmakologischer ­Schutzmassnahmen in der Schweiz

Diese Schweizer Arbeit bestätigt den hochwirksamen Effekt der sogenannten nichtpharmakologischen Schutzmassnahmen (Versammlungseinschränkung, geschlossene Schulen etc.) und zeigt die zeitlich verschobene Assoziation mit Infektionsraten, Hospitalisationen und Intensivstationsaufnahmen in verschiedenen Kantonen der Schweiz (siehe Figur 1 der Studie).

Laut dieser Arbeit fiel der sogenannte R-Wert (durchschnittliche Zahl von Ansteckungen pro COVID-19-­Patient, sog. «basic infection rate») innert eines Monats von median 2,8 (mit grossen Schwankungen) auf median 0,4. Da mutmasslich mehr als 9 von 10 Schweizerinnen und Schweizern auch nach dieser «Welle» erneut mit SARS-CoV-2 infiziert werden können, kommt diesen Massnahmen in Zukunft grosse Bedeutung zu.

Wie Politik und Bevölkerung allerdings mit der Implementation und/oder der Anwendung anderer Strategien umgehen sollten, muss vorausschauend bald geklärt werden. Kurz und bündig gehen wir davon aus, dass ein weiterer genereller Lockdown in verschiedenen Lebensbereichen nicht verkraftbar wäre, zumal wir die Langzeitfolgen des aktuellen noch gar nicht richtig abschätzen können.

Swiss Med Wkly. 2020, doi.org/10.4414/smw.2020.20295.

Verfasst am 02.06.2020 auf Hinweis von PD Dr. Christian Garzoni und Dr. Mario Uhr (Lugano).

Das «nächste Mal» besser zu machen

Diese Arbeit aus dem Los-Alamos-Labor in New Mexico mit Verwendung von Daten aus Wuhan/China zeigt auf, dass mit aktiver Überwachung (Testen! Hoffentlich bei dann genügenden Kapazitäten) und dem Contact Tracing gefolgt von gezielter Quarantäne und – wieder – sozialer Distanzierung die Infektkette wirksam beeinflusst respektive unterbrochen werden kann.

Emerg Infect Dis.2020, doi.org/10.3201/eid2607.200282.

Verfasst am 02.06.2020 auf Hinweis von PD Dr. Eric Dayer (Lausanne).

Makaken sind geschützt vor Reinfektionen mit SARS-CoV-2

Leider gibt es für Menschen keine Evidenz [1], aber basierend auf der Beobachtung einer partiellen Immunität nach milden Infekten mit anderen Coronaviren («common cold») besteht Hoffnung, dass an COVID-19 Erkrankte vor einer Reinfektion mit SARS-CoV-2 geschützt sein könnten. Wie gut und wie lange? Vollkommen unbekannt.

9 (6–12-jährige) Rhesus-Makaken wurden mit zwei Dosen SARS-CoV-2 infiziert und entwickelten unter der hohen Viruslast eine virale Pneumonitis. Nach 35 Tagen hatten alle Makaken neutralisierende Antikörper (Titer mehr als 100:1) gegen das virale Bindungsprotein S(pike) entwickelt. Eine Reinokulation nach 35 Tagen mit der gleichen Virusdosis schützte die Tiere vor der Krankheit und reduzierte die RNA-Konzentration in der Nase und der bronchoalveolären Lavage 100 000-fach (105) im Vergleich zum Primoinfekt [2].

1 https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/immunity-passports-in-the-context-of-covid-19.

2 Science 2020, doi.org/10.1126/science.abc4776.

Verfasst am 25.05.2020.

Altersabhängige ACE-2-Expression

Selbst nach Korrektur für Komorbiditäten ist die Pro­gnose bei Kindern und Jugendlichen mit COVID-19 viel besser. Gemäss den Daten aus Frankreich besteht zwischen unter 20-Jährigen und 80-Jährigen ein 10 000-facher Unterschied des Risikos, an COVID-19 zu versterben [1]. Der Rezeptor für das SARS-CoV-2, das «angiotensin converting enzyme 2» (ACE-2), scheint zumindest an der wesentlichen Eintrittspforte, der Nase, bei Kindern und Jugendlichen signifikant weniger exprimiert [2]. Die Proben stammten aus prä-COVID erfolgten Entnahmen (2015–2018) in den USA (305 Individuen, 4–60-jährig, etwa die Hälfte mit Asthma).

Ob diese verminderte Expression wirklich auch die geringere Anfälligkeit von Kindern und Jugendlichen bedingt, ist noch nicht bewiesen.

© Siarhei Dzmitryienka | Dreamstime.com

1 Science 2020, doi.org/10.1126/science.abc3517

2 JAMA 2020, doi.org/10.1001/jama.2020.8707.

Verfasst am 24.05.2020.

SARS-CoV-2 kann Hunde infizieren

Wie bei Hauskatzen gezeigt, scheinen auch Hunde grundsätzlich an COVID-19 erkranken zu können. Bei 2 von 15 untersuchten Hunden, die im Haushalt mit an COVID-19 erkrankten Menschen (Hongkong) lebten, jedoch asymptomatisch waren und blieben (auch in der Quarantäne), wurden SARS-CoV-2 gemäss RT-PCR («reverse transcription polymerase chain reaction») im ­Nasenrachenabstrich und eine Serokonversion nachgewiesen. Die Analyse der genetischen Sequenz der Viren beim Besitzer und beim Hund scheint eine entsprechend direkte Transmission zu beweisen. Sind Hunde auch ansteckend? Unbekannt, wie bei den Katzen.

Angesichts der Vorliebe von SARS-CoV-2 für Männer: Ist es nur Zufall, dass beide Hunde männlich, wenn auch einer davon kastriert, sind?

Nature 2020, doi.org/10.1038/s41586-020-2334-5.

Verfasst am 16.05.2020.

Pathophysiologie

T-Zell-Antwort auf SARS-CoV-2 und Kreuzreaktivität mit «common cold»-Coronaviren

Eine Analyse der T-Zell-Antworten bei geheilten COVID-19-Patienten zeigte, dass 100% davon eine CD-4-­spezifische und etwa 70% eine CD-8-spezifische zelluläre, adaptive Immunitätsantwort aufwiesen. Die Zielantigene dieser zellvermittelten Immunität betrafen das Spike-Protein (Bindungsprotein an das «angiotensin converting enzyme 2» [ACE-2] und Ziel von Impfstoffen), aber auch noch eine Reihe weiterer viraler Proteine.

Interessant ist, dass die CD-4-vermittelte Antwort quantitativ mit den Anti-SARS-CoV-2-IgG- und -IgA-Anti­körpertitern im Serum korrelierte. Ebenfalls von grosser Relevanz ist die Beobachtung, dass etwa 50% der nicht mit SARS-CoV-2 in Kontakt gekommenen (also nicht exponierten) Individuen gleichwohl SARS-CoV-2-reaktive CD4-Zellen aufwiesen. Diese Zellen dürften Ausdruck einer Kreuzreaktivität im Gefolge von banalen, sogenannt «common cold»-Coronaviren sein.

Ob in Analogie zu den Beobachtungen bei Influenza diese Individuen relativ vor der Infektion geschützt sind oder ob ihre Infektion milder (oder theoretisch im Rahmen einer möglichen, aggressiven Immunaktivierung auch schwerer) ausfallen wird, ist nicht bekannt.

Cell 2020, doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015.

Verfasst am 04.06.2020 auf Hinweis von Dr. Santiago Valor (Madrid).

Virologisch-endokrine Achsen

Coronaviren, namentlich SARS-CoV-1 («SARS-Erreger») und SARS-CoV-2 («COVID-19-Erreger»), nutzen für den Zelleintritt das für das endokrine Renin-Angiotensin-Aldosteron-System relevante «angiotensin converting enzyme 2» (ACE-2). Auch das «respiratory syncitial virus» (RSV) nutzt das humane endokrine System für seine invasiven Aktivitäten, in seinem Falle den «insulin like growth factor 1»-(IGF-1-)Rezeptor. Das RSV trägt weltweit wesentlich zu pulmonaler Morbidität und Mortalität bei, die hauptsächliche Altersverteilung anfälliger Menschen ist aber diametral vom SARS-CoV-2 verschieden: RSV befällt häufiger (Klein-)Kinder, die auch sehr schwere Verläufe haben können. Die pathogenetische Rolle des IGF-1-Rezeptors bei RSV-Infekten ist aber komplizierter als jene des ACE-2 bei SARS-CoV-2: Das sogenannte F-Glycoprotein des RSV bindet an den IGF-1-Rezeptor, was eine intrazelluläre Signalkaskade auslöst, die zur «Wan­derung» des Nukleolins aus dem Zellkern an die Plasma­membran führt. Nukleolin ist ein Eintrittskorezeptor nicht nur für RSV, sondern auch für Influenza und Parainfluenza. Interessanterweise auch für Enteroviren und den Tularämie-Erreger (Francisella tularensis, «Hasenpest»).

Nature 2020, doi.org/10.1038/s41586-020-2369-7.

Verfasst am 04.06.2020.

Pathologische Anatomie

Organtropismus von SARS-CoV-2 beim ­Menschen und histologische Korrelate: die ­Unklarheit persistiert

In Zeiten massiv abgenommener Autopsieraten und angesichts des potentiellen Risikos für die Obduzenten ist diese, wenn auch kleine Augsburger Studie bemerkenswert (10 Autopsien bei 12 konsekutiv an einem COVID-19 assoziierten Atemnotsyndrom [ARDS] verstorbenen Patient[inn]en). Die Befunde waren charakteristisch für ein ARDS (alveoläres Ödem, lymphoplasmozelluläre Infiltrationen der Alveolarsepten und hyaline Membranen gefolgt von bronchoalveolärer Fibrose), aber nicht spezifisch unterschiedlich von ARDS-Formen anderer Ursachen. Über die in anderen Publikationen berichtete makrophagenreiche interstitielle Pneumonitis und Alveolitis finden sich keine Angaben. Das Zentralnervensystem war in keinem der Fälle entzündlich verändert [1].

Im Gegensatz zu dieser untersuchte eine andere deutsche Studie (27 Autopsien) die SARS-CoV-2-Infiltration verschiedener Organe mit sogenannter In-situ-Hybridisierung, aber ohne detaillierte pathologisch-anatomische Information. Lunge und Nieren (dort v.a. die Glomeruli), aber auch Gehirn und Herz waren betroffen [2]. Eine um- und zusammenfassende Studie wäre also sehr wünschenswert.

1 JAMA 2020, doi.org/10.1001/jama.2020.8907.

2 N Engl J Med. 2020, doi.org/10.1056/NEJMc2011400.

Verfasst am 24.05.2020.

Diagnostik

Abstriche für SARS-CoV-2-RT-PCR: Selbst­testung ist eine valable Möglichkeit

Kurz und bündig ist die Erfahrung, dass ein nasopharyngealer Abstrich (NPA) nicht zu den Annehmlich­keiten des Lebens gehört. Insbesondere die Trigeminus-Reizung (u.a. Tränenfluss) durch Berührung des Rachens ist – wenn auch kurz – unangenehm. Für eine Überwachungsstrategie, die repetitives Testen vorsieht, sind Selbsttests aus Ressourcengründen eine Option.

Mit dem Resultat eines durch eine geübte Person vorgenommenen NPA als Goldstandard wurden selbst entnommene Abstriche von der Zunge, der Nase (Innenseite der Nares) und der mittleren Nasenmuschel bei 530 Patient(inn)en verglichen. Die Zungenabstriche waren dem NPA unterlegen, die Sensitivitäten der Abstriche aus der Nase (94%) oder den Nasenmuscheln (96,2%) waren aber mit dem NPA quantitativ vergleichbar.

N Engl J Med. 2020, doi.org/10.1056/NEJMc2016321.

Verfasst am 04.06.2020.

Therapie

Monoklonale Antikörper gegen das SARS-CoV-2-­S(pike)-Protein

Das S(pike)-Glykoprotein ist zentral für die Pathogenizität des SARS-CoV-2 kraft seiner Eigenschaft, sich an das humane «angiotensin converting enzyme 2» (hACE-2) zu binden. Dieses Glykoprotein ist Ziel neutralisierender Antikörper und therapeutischer Versuche mit monoklonalen Antikörpern.

In einer vorwiegend im Tessin durchgeführten Studie wurden 2003 menschliche, breit und stark wirksame, neutralisierende monoklonale Antikörper einer damals mit SARS-Coronaviren infizierten Person gefunden. Neu wurden nun monoklonale Antikörper aus Memory-Zellen aus dem Jahre 2013 desselben Individuums (10 Jahre nach dessen SARS-Erkrankung) untersucht. Ein Antikörper (S309) gerichtet gegen ein stark konserviertes Epitop auf dem S(pike)-Protein erwies sich als stark neutralisierend für verschiedene Coronaviren inklusive SARS-CoV-2. Eine Kombination dieses hochspezifischen Antikörpers mit weniger spezifischen Antikörpern verstärkte die Neutralisierungs­potenz. Die Forscher (sie sprechen von Antikörper-Cocktails) erhoffen sich, dass dadurch ein Entrinnen dieser Viren (z.B. durch Mutationen) von dieser Neu­tralisierung unwahrscheinlicher wird. Mittels molekularer Variationen (im sog. Fc-Fragment) dieses S309-Antikörpers werden die Halbwertszeit und die Neutralisierung verlängert respektive verstärkt und gehen in die klinische Evaluation.

Nature 2020, doi.org/10.1038/s41586-020-2349-y.

Verfasst am 25.05.2020.

Remdesivir: zu wenig wirksam?

Entgegen ursprünglicher Hoffnung findet diese Studie bei hospitalisierten Patient(inn)en mit schwerer COVID-19 keinen überzeugend positiven Effekt. In einer doppelt verblindeten, plazebokontrollierten, multizentrischen Studie in China wurden in einem 2:1-Design (158 Patient[inn]en mit Remdesivir, 79 mit Plazebo) Patient(inn)en durchschnittlich 12 Tage nach Symptombeginn eingeschlossen. In der Remdesivir-Gruppe waren die Zeit bis zur klinischen Besserung (21 Tage) und die Mortalität nach 28 Tagen (13%) nicht besser als in der Plazebogruppe.

Lancet 2020, doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9.

Verfasst am 15.05.2020.

Medizinische Neuigkeiten ... ohne COVID-19

Glatzentherapie?

Angesichts der aktuellen Mode, sich mit Totalglatze attraktiv zu finden, hat diese Arbeit vielleicht weniger Publizität: Mittels pluripotenter Stammzellen gelang es, innerhalb von knapp fünf Monaten Haut-Organoide zu züchten, die alle Hautanhangsgebilde enthielten.

© Станислав Саблин | Dreamstime.com

Nature 2020, doi.org/10.1038/s41586-020-2352-3.

Verfasst am 04.06.2020

Hyperaldosteronismus: Wenn es klar ist, ­ist es klar

Gemäss dieser Arbeit und in Bestätigung der Richt­linien der «Endocrine Society (USA)» ist die Kombination von Hypertonie, Hypokaliämie, erhöhtem Plasma-Aldosteron und tiefem Plasma-Renin diagnostisch für einen primären Hyperaldosteronismus, sodass keine bestätigenden Tests mehr nötig sind. Solche Tests sind der NaCl-Infusionstest, ACE-Hemmer-Test oder Fludrocortison-Suppressionstest.

J Clin Endocrinol Metab. 2020, doi.org/10.1210/clinem/dgaa282.

Verfasst am 03.06.2020.

Die Leserecke

Herr Dr. M. Soriano (Sierre) hat uns verdankenswerter Weise Aufklärung über die Entstehung des Begriffes «shoot the cat» geliefert. Wir hatten den Ausdruck – nicht zu aller Freude – im Zusammenhang mit dem Hinweis auf die Möglichkeit verwendet, dass Katzen zu einem SARS-CoV-2-Reservoir werden könnten [1, 2].

Hier die Herkunft des Begriffs, der aus der Seemannssprache kommt:

– «to shoot»: ursprünglich «to shot» im alten Sinne von entlasten, entladen

– «cat»: vom Niederländisch «katt»: Cargo, Ladung; noch in «catboat», «cathead» etc. als Wortbestandteil enthalten

Ergo bedeutet «to shoot the cat» (da Magen meist über die Reeling entleert wird): das Schiff entlasten, die Ladung löschen (N.B.: Löschen hat hier nichts mit Feuer zu tun …).

In «Dinner for one» heisst es in Wirklichkeit: «I’ll kill that cat …».

1 Swiss Med Forum. 2020, doi.org/10.4414/smf.2020.08522.

2 Swiss Med Forum. 2020, doi.org/10.4414/smf.2020.08525.

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Kopfbild: © Raquel Camacho Gómez | Dreamstime.com

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