Autoinflammatorische Syndrome sind gekennzeichnet durch periodisch auftretende Fieberepisoden mit systemischer und je nach Krankheitsbild organspezifischer Inflammation. Meist sind autoinflammatorische Syndrome verursacht durch eine Fehlfunktion des Inflammasoms mit konsekutiver Aufregulierung von Zytokinen. Eine zentrale Rolle spielt hier das Interleukin-1ß, dessen Inhibition meist zur verminderten Krankheitsaktivität und verbesserten Krankheitskontrolle führt.

Pathogenese

Die Pathomechanismen autoinflammatorischer Syndrome mit periodischem Fieber liegen vorwiegend im angeborenen, nichtadaptiven Immunsystem. Dabei kommt es nicht zur Bildung von Autoantikörpern oder einer antigenspezifischen T-Zellantwort, wie es für auto­immune und allergische Erkrankungen typisch ist. Vielmehr findet sich oftmals eine vermehrte Interleukin-(IL-)1-Sekretion, reguliert durch das Inflammasom, einen zytoplasmatischen Multiproteinkomplex.

Das Inflammasom, ein Komplex bestehend aus sensorischen Proteinen («pattern recognition receptors» [PRRs]), Adapterproteinen und Proteasen (Caspasen), wird durch extrinsische und intrinsische Gefahrensi­gnale (u.a. «pathogen-associated molecular patterns» [PAMPs] wie Lipopolysaccharide [LPS], «damage-asso­ciated molecular patterns» [DAMPs] wie Adenosintriphosphat [ATP] infolge zellulären Schadens) gebildet und aktiviert [1–3] (s. Abb. 1 am Schluss des Artikels). Die Aktivierung führt zur Konvertierung der unter anderem inaktiven Pro-Caspase-1 zur aktiven Caspase-1, welche die Vorstufen der proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 in ihre aktive Form umwandelt. IL-1β wird vorwiegend von Monozyten/Makrophagen sezerniert. Es ist ein Mediator für ­lokale und systemische Entzündungsreaktionen mit Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und kon­trolliert somit unter anderem Fieber, Schmerztoleranz, Vasodilation, Hypotension sowie die Infiltration von Immunzellen in das beschädigte Gewebe [3–6].

Diagnostik und Komplikationen

An ein autoinflammatorisches Syndrom mit periodischem Fieber ist zu denken bei periodisch wiederkehrendem, jedoch nicht progressiv verlaufendem Fieber einhergehend mit Erhöhung der Entzündungsparameter. Begleitet wird das Krankheitsbild vorzugsweise von einer Inflammation der Haut, der Gelenke sowie Serositiden. Zwischen den Fieberepisoden kommt es oftmals zu einem symptomfreien Intervall.

Essentiell für die Diagnosestellung ist eine ausführliche Anamnese der Fieberschübe. Beginn, Dauer, Begleitsymptomatik, Symptomfreiheit zwischen den ­Episoden, mögliche Trigger (kleinere Infektionen, Menstruation bei Frauen, Stress, Bewegung, Kälte, ­Fatigue), bisherige Therapien und deren Ansprechen, Familienanamnese und Ethnizität sollten erfragt werden. Differentialdiagnostisch müssen eine infektiöse (insbesondere eine Endokarditis), eine maligne (u.a. Lymphome), eine autoimmune Genese (u.a. sy­stemischer Lupus erythematodes), Vaskulitiden, eine Immundefizienz oder eine medikamentöse Ursache ­ausgeschlossen werden. Fehlende Symptomfreiheit zwischen den Fieberintervallen beispielsweise ist hinweisend für eine autoimmune, ein progressiver Verlauf mit B-Symptomatik für eine maligne Ursache. Das Ansprechen auf eine antibiotische Therapie spricht für eine infek­tiöse Entität. Das Alter bei Erstmanifestation und die Dauer der Fieberschübe kann bei den hereditären Fiebersyndromen hilfreich sein (Tab. 1) [7, 8].

Tabelle 1: Übersichtsdarstellung der monogenetischen autoinflammatorischen Syndrome mit periodischem Fieber.
Hereditäre ­Fiebersyndrome		Genetik/­Mutation/Protein	Alter	Dauer der ­Fieberschube	Klinik	Therapie
FMF		Autosomal-­rezessiv/MEFV-Gen/Pyrin	Zweite Lebensdekade	12–72 Stunden	Major-Kriterien: Typische Attacke	Colchicin, Anakinra, ­Canakinumab
					1. generalisierte Peritonitis
					2. Pleuritis (unilateral) / Perikarditis
					3. Monoarthritis (Hüfte, Knie, Sprunggelenk)
					4. Fieber alleine
					Minor-Kriterien: Inkomplette Attacke mit Involvierung von >1 Seite von 1.–3., 4. belastungsabhängige Beinschmerzen, 5. Ansprechen auf Colchicin
					Supportive Kriterien: 1. positive FA für FMF, ­2. passende Ethnizität, 3. <20. Lebensjahr bei Erstmani­festation, 4.–7. Merkmale der Attacken: schwer (Bettruhe fordernd), spontane Remission, symptomfreies Intervall, inflammatorische Antwort, 8. episodische Hämaturie/Proteinurie, 9. blande ­Laparotomie, 10. in Verwandtschaft
CAPS		Autosomal-­dominant/NLRP3/Cryopyrin			Diagnosekriterien CAPS:	Anakinra, ­Canakinumab
	FCAS		Erstes ­Lebensjahr	<24 Stunden	Erhöhte Inflammationsmarker (CRP/SAA) und >2 von 6: urtikariaähnliches Exanthem, kälte-/stress­getriggert (FCAS), sensorineuraler Hörverlust, muskulo­skelettale Symptome (Arthralgien, ­Arthritis, Myalgien), chronische aseptische Meningitis (NOMID), ­skelettale Deformitäten (NOMID)
	MWS		Kinder-, ­Jugendalter	1–2 Tage
	NOMID		Erste ­Lebenswochen	Kontinuierlich
TRAPS		Autosomal-­dominant/ ­TNFRSF1A/TNFR	Kleinkindesalter	>5 Tage bis ­mehrere ­Wochen	Migrierende Exantheme, periorbitale Ödeme, ­Abdominalschmerzen, positive FA, Myalgien	Kortikosteroide, ­Canakinumab
HIDS / MKD		Autosomal-­rezessiv/­MKV-Gen/ ­Mevalonatkinase	Erstes ­Lebensjahr	3–7 Tage	Aphthöse Stomatitis, makulopapulöses Exanthem, ­gastrointestinale Beschwerden, zervikale Lymphadenitis	NSAR, ­Kortikosteroide, ­Canakinumab
FMF: Familiäres Mittelmeerfieber; CAPS: Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom; FCAS: «familial cold autoinflammatory syndrome»; MWS: Muckle-Wells-Syndrom; CINCA/NOMID: «chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome /neonatal onset multisystem inflammatory disease»; TRAPS: Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom; HIDS/MKD: Hyper-Immunglobulin-D-Syndrom / Mevalonatkinase-Defizienz; FA: Familienanamnese; NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika.

Häufig zeigt sich die Patientin / der Patient in einer ­regulären Konsultation asymptomatisch mit normwertigen Entzündungsparametern. Wichtig ist deshalb eine Vorstellung der Patientinnen und Patienten im Schub zur klinischen Beurteilung, Objektivierung der Befunde, Entnahme der Entzündungsparameter und A­bnahme von Blutkulturen zum Ausschluss einer infektiösen Ursache. Bei Verdacht auf eine autoinflammatorische Erkrankung sollte für die weitere Diagnostik und Therapie eine Überweisung an eine Spezialklinik erfolgen.

Genetische Tests werden bei den monogenetischen Fiebersyndromen bei entsprechend passender Klinik empfohlen [4, 9]. Die Zytokinmessungen in der Praxis zur Diagnosestellung hat sich bisher nicht etabliert, hilfreicher ist das Ansprechen auf IL-1-Signalweg-Inhibitoren. IL-1-Werte können bei Patientinnen und Patienten mit autoinflammatorischer Krankheit im Normbereich liegen [10–12]. Bei den hereditären Formen besteht das Risiko einer AA-Amyloidose und somit der Entwicklung einer amyloiden Nephropathie, weshalb regelmässige Kontrollen von C-reaktivem Protein, ­Serum-Amyloid A, der Nierenfunktion inklusive Proteinurie mit Evaluierung der Krankheitsaktivität unter Therapie erforderlich sind [13, 14].

Autoinflammatorische Fiebersyndrome

Hereditäre Fiebersyndrome

Bei den hereditären Fiebersyndromen handelt es sich um genetisch bedingte Veränderungen im Inflam­masom oder in an dessen Regulation beteiligten Proteinen.

Das monogenetisch autosomal-rezessiv vererbte familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist das weltweit häufigste autoinflammatorische Syndrom. Ursache ist eine ­Mutation des «MEditerrean FeVer»-(MEFV-)Gens, mit Bildung eines Pyrin-Inflammasoms. Daran zu denken ist bei Personen mit Herkunft aus dem Mittelmeerraum/Mittleren Osten mit rezidivierenden Fieberschüben, meist begleitet von Serositiden [15]. Eine typische Attacke wird definiert als rekurrierendes Fieber (>38 °C) von 12 Stunden bis 3 Tagen Dauer. Inkomplette Attacken sind wiederholte schmerzhafte Episoden mit unter anderem 1–2 der folgenden Merkmale: Temperatur <38 °C, kürzer oder länger dauernde Episoden, keine Peritonitiszeichen bei Abdominalschmerzen. Eine Attacke zählt nur als solche, wenn sie die Kriterien einer typischen oder inkompletten Attacke erfüllt. Die FMF-Diagnosekriterien nach Livneh et al. sind in Tabelle 1 aufgelistet. Die FMF-Diagnose wird erfüllt bei ≥1 Major-Kriterium oder ≥2 Minor-Kriterien oder 1 Minor Kriterium plus ≥5 supportiven Kriterien [16]. Das Ansprechen auf Colchicin unterstützt die Diagnose einer FMF [14, 17, 18].

Das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom(CAPS), das weiter unterteilt wird in das «familial cold autoinflammatory syndrome» (FCAS), Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und das «chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome / neonatal onset multisystem inflammatory disease» (CINCA/NOMID), ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit Mutationen im NLRP3-(«NOD-like receptor 3» oder auch «cold-induced autoinflammatory syndrome 1» [CIAS1-])Gen, das für das Protein Cryopyrin codiert. Es kommt zu Fieberschüben, urtikariaähnlichen Exanthemen sowie Arthralgien. Typisch für FCAS sind kälte­getriggerte, selbstlimitierende (innerhalb 24 Stunden) Schübe. Das MWS hingegen wird nicht durch Kälte getriggert und kann zur Schwerhörigkeit führen. CINCA/NOMID ist die schwerwiegendste Form mit Beginn in den ersten Lebenswochen, chronischem Verlauf einhergehend mit skelettalen Deformitäten [18, 19].

Das Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS) ist eine autosomal-dominante Erkrankung mit FMF-ähnlichen Symptomen. Allerdings dauern die Fieberepisoden länger (5 Tage bis zu mehreren Wochen) und es tritt keine Besserung unter Colchicin ein. Ursache sind sinnverändernde (Missense-)Mutationen im TNFRSF1A-Gen, das für den ­Tumornekrosefaktor-Rezeptor (TNFR) kodiert. Die ­Erkrankung kommt hauptsächlich in Mittel- und Nordeuropa vor. Das Hyper-Immunglobulin-D-Syndrom (HIDS, «Dutch fever»), benannt nach ersten Krankheitsbeschreibungen in Holland sowie erhöhten IgD-Serumspiegeln bei Schub, wird heute entsprechend dem zugrunde liegenden Enzymdefekt auch als periodisches Fieber assoziiert mit Mevalonatkinase-­Defizienz(MKD) bezeichnet. Ursache ist eine Mutation im Mevalonatkinase-Gen, ein Schlüsselenzym in der Cholesterolbiosynthese [17, 18, 20].

Die Hauptmerkmale der monogenetischen autoinflammatorischen Syndrome sind in Tabelle 1 zusammengefasst [21].

Differentialdiagnosen von Fieberschüben im Erwachsenenalter

PFAPA ist die Abkürzung für die Symptome periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und zervikale (Lymph-)Adenitis. Die genaue Ursache ist bisher unbekannt, Mutationsvarianten in Inflammasom-­assoziierten Genen (NLRP3, MEFV) werden diskutiert. Die Krankheit tritt meist vor dem fünften Lebensjahr auf und klingt in der Pubertät spontan ab. Die klinischen Kriterien gemäss Marshall sind in Tabelle 2 aufgelistet. Sie besitzen eine gute Sensitivität, jedoch eine mangelhafte Spezifität. Eine wichtige Differentialdiagnose ist die zyklische Neutropenie. Eine Tonsillektomie kann zur Remission führen [22–24].

Tabelle 2: Übersichtsdarstellung der Differentialdiagnosen von Fieberschüben im Erwachsenenalter.
Differentialdiagnosen Fieberschübe imErwachsenenalter	Genetik/­Mutation	Alter	Dauer der ­Fieberschube	Klinik	Therapie
PFAPA-Syndrom	Unbekannt, ­postulierte NLRP3-/ MEFV-Varianten im Inflammasom	<5. bis ca. 35 LJ	Fieberdauer von 3–6 Tagen, alle 3–8 Wochen	Diagnosenkriterien gemäss Marshall: Wiederkehrendes Fieber mit Beginn <5. LJ mit konsti­tutionellen Symptomen ohne Hinweis auf oberen Atemwegsinfekt und ≥1 der folgenden Kriterien: 1. aphthöse Stomatitis, 2. zervikale Lymphadenitis, 3. Pharyngitis; Ausschluss zyklische Neutropenie; asymptomatisch ­zwischen den Schüben; Wachstum/Entwicklung normal	Colchicin, ­Anakinra, ­Canakinumab
Adult-onset Still’sdisease (AOSD)	Polygenetisch	Jedes Alter	Tägliches ­Fieber über ­mehrere ­Wochen	Diagnose: mind. 5 Kriterien davon 2 Hauptkriterien	Kortikosteroide, Anakinra, ­Rilonacept, ­Canakinumab, Tocilizumab, ­Infliximab/­ ­Etanercept
				–Hauptkriterien: Fieber >39 °C für ≥1 Woche, Arthralgien/Arthritis von Dauer ≥2 Wochen, nicht juckendes, lachs­farbenes Exanthem, Leukozytose >10 000/mm3 mit ­Granulozytose >80%
				–Nebenkriterien: Halsschmerzen, Lymphadenopathie, Splenomegalie, abnormale Leberfunktionstests, ­negativ für ANA, RF; Ausschluss von Malignomen, ­Infekt, Rheumatoider Arthritis/Vaskulitiden; typisch: erhöhte Ferritinwerte; Komplikation: MAS
Schnitzler-Syndrom	Postulierte NLRP3-Mutation	40.–60. LJ	Wiederkehr­ende Fieber­episoden von wenigen ­Tagen bis täglich	Strasbourg-Kriterien:	Kortikosteroide, NSAR, Anakinra, Canakinumab
				–2 obligate Kriterien: nicht juckendes, urtikarielles ­Exanthem, monoklonale Gammopathie
				–≥2 Minor-Kriterien: wiederkehrendes Fieber (>38 °C), Veränderungen im Knochenaufbau (Knochenszintigraphie, MRT) oder Erhöhung der knochenspezifischen AP, neutrophilenreiches Zellinfiltrat in der Hautbiopsie, Leukozytose oder CRP-Erhöhung
Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose)	Unbekannt	30.–50. LJ, v.a. Frauen	Wiederholt ­Fieberschübe, 5–14 Tage Dauer, alle 22–35 Tage	Neutropenie (Neutrophile ≤500/mm3), Fatigue, Pharyn­gitis, orale Ulzera, Stomatitis, Cellulitis, Lymphadeno­pathie, assoziiert mit hämatologischen Malignomen, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, rheuma­toider Arthritis	Kortikosteroide, Anakinra (unter anderem)
PFAPA: periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, zervikale Adenitis; MAS: Makrophagenaktivierungssyndrom; LJ: Lebensjahr; NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika.

Morbus Stillist eine Sonderform der rheumatoiden ­Arthritis. Man unterscheidet zwei Formen, die eine tritt bei Kindern (systemische juvenile idiopathische Arthritis [sJIA]), die andere bei Erwachsenen («adult-onset Still disease» [AOSD]) auf. Die genaue Ursache ist bisher unklar, es wird jedoch ein Zytokinsturm postuliert mit meist vorangehendem infektiösem Trigger. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis sind keine erhöhten Rheumafaktoren oder antinukleären Antikörper nachweisbar. Die Diagnose erfolgt gemäss den klinischen Kriterien (Tab. 2). Anhand des Zytokinprofils kann der systemische (IL-1ß, IL-18) vom artikulären (Tumornekrosefaktor-[TNF-]α, IL-6) Phänotyp unterschieden werden [25]. Eine schwere lebensgefährliche Komplikation des Morbus Still ist das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS), das bei Zytopenie gesucht werden sollte [26]. Weitere Differen­tialdiagnosen sind das Schnitzler- und das Sweet-Syndrom. Das Schnitzler-Syndrom zeichnet sich aus durch ein nicht juckendes, urtikarielles Exanthem und eine monoklonale Gammopathie. Die Diagnose wird mittels Erfüllung der Strasbourg-Kriterien gestellt [27, 28]. Das Sweet-Syndrom ist eine akute neutrophile Dermatose. Fieber, schmerzhafte, erythematöse Noduli/Plaques, eine erhöhte Zahl von Neutrophilen sowie die Assoziation mit hämatologischen Malignomen, rheumatoider Arthritis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind Hauptmerkmale.

Die für uns wichtigsten (nicht kompletten) Differen­tialdiagnosen von Fieberschüben im Erwachsenenalter nach Ausschluss einer infektiösen, malignen und autoimmunen Genese sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Therapiemöglichkeiten (auto)-inflammatorischer Syndrome mit periodischem Fieber

Kortikosteroide eignen sich im akuten Schub bei PFAPA-Syndrom. Als Therapie wird während eines Schubes eine Einzeldosis Kortikosteroide (0,5–2 mg/kg Körpergewicht [KG]/Tag) verabreicht und bei Nichtansprechen eine zweite Dosis am Folgetag. Die Gabe von Kortikosteroiden kann das Fieber unterbrechen, jedoch zu einer Intervallverkürzung zwischen den Episoden führen. Auch bei CAPS, HIDS/MKD, TRAPS, AOSD und Schnitzler-Syndrom können Kortikosteroide zur Kontrolle der Krankheitsaktivität hilfreich sein. Längerfristige Gaben von Kortikosteroiden sollten aufgrund des ausgedehnten Nebenwirkungsprofils jedoch vermieden werden [2].

Colchicin, in der Dosis 0,5 mg zweimal täglich bis maximal Steigerung auf 3 mg/Tag bei Erwachsenen ist die Primärtherapie bei FMF. Es wird auch bei PFAPA eingesetzt. Der Wirkmechanismus bei FMF wird vor allem durch die Verhinderung der Aktivierung des ­Pyrin-Inflammasoms erklärt [15, 29]. Nebenwirkungen sind unter anderem gastrointestinal (Diarrhoe, Nausea, Abdominalschmerzen) und Leukopenien. Es wird generell als gut verträglich eingestuft und ist sicher in der Schwangerschaft. Eine lebenslange, kontinuierliche Einnahme von Colchicin dient nicht nur als Anfallsprophylaxe, sondern vermindert auch das Risiko einer Amyloidose [2, 14, 17, 18].

Therapien mit TNF-α-Inhibitoren (Infliximab, Etanercept) finden Anwendung als Drittlinientherapie bei AOSD [26]. Das Nebenwirkungsprofil von TNF-α-Inhibitoren besteht in einem erhöhten Risiko für ­Mykobakterien, Pilze und weitere opportunistische Erregern [2, 18].

Bei den meisten autoinflammatorischen Krankheiten zeigten IL-1-Signalweg-Inhibitoren den grössten Erfolg. Dazu gehört Anakinra (Kineret®), ein rekombinanter IL-1-Rezeptor-Antagonist, der aufgrund der kurzen Halbwertszeit (HWZ) von 4–6 Stunden mit einmal 100 mg täglich als subkutane (s.c.) Injektion verabreicht wird. Eine Zulassung besteht für CAPS und rheumatoide ­Arthritis (USA).

Der länger wirksame IL-1-Inhibitor Rilonacept (Arcalyst®) ist ein rekombinantes Fusionsprotein mit einer extrazellulären Domäne der IL-1-Rezeptor- und IL-1-«receptor accessory protein»-Komponente verbunden mit dem Fc-Teil des humanen Immunglobulins G1 (IgG1). Die Verabreichung erfolgt mit jeweils 160 mg s.c. wöchentlich. Die Zulassung besteht für CAPS aus­ser NOMID (USA).

Canakinumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen IL-1β. Er wird alle acht Wochen mit 150 mg s.c. injiziert [30]. Die Zulassung besteht für CAPS, sJIA, AOSD, FMF, HIDS, TRAPS und auch therapieresistente Gicht (EU, USA). Canakinumab ist in der Schweiz gemäss Swissmedic für die hereditären Fiebersyndrome und sJIA zugelassen.

Als Nebenwirkungsprofil unter IL-1-Inhibitoren besteht ein erhöhtes Risiko von viralen und bakteriellen Infektionen (obere Atemwegsinfekte, Urosepsis, Meningitis) und lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle. Impfungen gegen Influenza und Pneumokokken vor Therapie sind empfohlen, während der Therapie sind Lebendimpfungen kontraindiziert [28].

Bei FMF mit ungenügender Krankheitskontrolle unter Colchicin kann eine Therapie mit IL-1-Inhibitoren versucht werden. Bei AOSD zeigten IL-1-Inhibitoren ein rasches Ansprechen bei systemischem Befall und erlaubten eine Reduktion der Kortikosteroide. Tocilizumab (Actemra®), ein humanisierter Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, ergab ebenfalls erfolgversprechende Resultate bei refraktärem systemischem und artikulärem AOSD [25, 31]. Bei PFAPA- und Schnitzler-Syndrom bietet bei häufigen Schüben eine IL-1-Blockade eine gute Option.

Die Signalwege und Wirkungsweise der Biologika sind in Abbildung 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Signalwege und therapeutische Targets bei autoinflammatorischen ­Syndromen (Illustration: Rok Humar, Ayla Yalamanoglu).

PAMPs: «pathogen-associated molecular patterns»; DAMPs: «damage-associated ­molecular patterns»; NLRP3: «NOD-like receptor protein 3»; ASC: «apoptosis-associated speck-like protein containing a C-terminal caspase recruitment domain»; NF-κB: «nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells»; IL: Interleukin; TNFɑ: Tumor­nekrosefaktor alpha; TNFR: Tumornekrosefaktor-Rezeptor; HIDS: Hyper-Immunglobulin ­D-Syndrom; FMF: Familiäres Mittelmeerfieber; CAPS: Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom; PFAPA: periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, zervikale ­Adenitis.