Swiss Medical
Forum
Autoinflammatorische Syndrome mit periodischem Fieber
Eine Ausschlussdiagnose

Autoinflammatorische Syndrome mit periodischem Fieber

Übersichtsartikel
Reingard Mittermeir
Weitere Autoren
Rok Humar, Dominik Schaer, Florence Vallelian, Ayla Yalamanoglu
Ausgabe
2021/2930
DOI:
https://doi.org/10.4414/smf.2021.08791
Swiss Med Forum. 2021;21(2930):509-513
Affiliations
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Universitätsspital Zürich

Publiziert am 20.07.2021

Autoinflammatorische Syndrome sind gekennzeichnet durch periodisch auftretende Fieberepisoden mit systemischer und je nach Krankheitsbild organspezifischer Inflammation. Eine zentrale Rolle spielt dabei das Interleukin-1β.

Pathogenese

Die Pathomechanismen autoinflammatorischer Syndrome mit periodischem Fieber liegen vorwiegend im angeborenen, nichtadaptiven Immunsystem. Dabei kommt es nicht zur Bildung von Autoantikörpern oder einer antigenspezifischen T-Zellantwort, wie es für auto­immune und allergische Erkrankungen typisch ist. Vielmehr findet sich oftmals eine vermehrte Interleukin-(IL-)1-Sekretion, reguliert durch das Inflammasom, einen zytoplasmatischen Multiproteinkomplex.
Das Inflammasom, ein Komplex bestehend aus sensorischen Proteinen («pattern recognition receptors» [PRRs]), Adapterproteinen und Proteasen (Caspasen), wird durch extrinsische und intrinsische Gefahrensi­gnale (u.a. «pathogen-associated molecular patterns» [PAMPs] wie Lipopolysaccharide [LPS], «damage-asso­ciated molecular patterns» [DAMPs] wie Adenosintriphosphat [ATP] infolge zellulären Schadens) gebildet und aktiviert [1–3] (s. Abb. 1 am Schluss des Artikels). Die Aktivierung führt zur Konvertierung der unter anderem inaktiven Pro-Caspase-1 zur aktiven Caspase-1, welche die Vorstufen der proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 in ihre aktive Form umwandelt. IL-1β wird vorwiegend von Monozyten/Makrophagen sezerniert. Es ist ein Mediator für ­lokale und systemische Entzündungsreaktionen mit Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und kon­trolliert somit unter anderem Fieber, Schmerztoleranz, Vasodilation, Hypotension sowie die Infiltration von Immunzellen in das beschädigte Gewebe [3–6].

Diagnostik und Komplikationen

An ein autoinflammatorisches Syndrom mit periodischem Fieber ist zu denken bei periodisch wiederkehrendem, jedoch nicht progressiv verlaufendem Fieber einhergehend mit Erhöhung der Entzündungsparameter. Begleitet wird das Krankheitsbild vorzugsweise von einer Inflammation der Haut, der Gelenke sowie Serositiden. Zwischen den Fieberepisoden kommt es oftmals zu einem symptomfreien Intervall.
Essentiell für die Diagnosestellung ist eine ausführliche Anamnese der Fieberschübe. Beginn, Dauer, Begleitsymptomatik, Symptomfreiheit zwischen den ­Episoden, mögliche Trigger (kleinere Infektionen, Menstruation bei Frauen, Stress, Bewegung, Kälte, ­Fatigue), bisherige Therapien und deren Ansprechen, Familienanamnese und Ethnizität sollten erfragt werden. Differentialdiagnostisch müssen eine infektiöse (insbesondere eine Endokarditis), eine maligne (u.a. Lymphome), eine autoimmune Genese (u.a. sy­stemischer Lupus erythematodes), Vaskulitiden, eine Immundefizienz oder eine medikamentöse Ursache ­ausgeschlossen werden. Fehlende Symptomfreiheit zwischen den Fieberintervallen beispielsweise ist hinweisend für eine autoimmune, ein progressiver Verlauf mit B-Symptomatik für eine maligne Ursache. Das Ansprechen auf eine antibiotische Therapie spricht für eine infek­tiöse Entität. Das Alter bei Erstmanifestation und die Dauer der Fieberschübe kann bei den hereditären Fiebersyndromen hilfreich sein (Tab. 1) [7, 8].
Tabelle 1: Übersichtsdarstellung der monogenetischen autoinflammatorischen Syndrome mit periodischem Fieber.
Hereditäre ­FiebersyndromeGenetik/­Mutation/ProteinAlterDauer der ­FieberschubeKlinikTherapie
FMFAutosomal-­rezessiv/MEFV-Gen/PyrinZweite Lebensdekade12–72 StundenMajor-Kriterien: Typische Attacke
1. generalisierte Peritonitis
2. Pleuritis (unilateral) / Perikarditis
3. Monoarthritis (Hüfte, Knie, Sprunggelenk)
4. Fieber alleine		Colchicin, Anakinra, ­Canakinumab
Minor-Kriterien: Inkomplette Attacke mit Involvierung von >1 Seite von 1.–3., 4. belastungsabhängige Beinschmerzen, 5. Ansprechen auf Colchicin
Supportive Kriterien: 1. positive FA für FMF, ­2. passende Ethnizität, 3. <20. Lebensjahr bei Erstmani­festation, 4.–7. Merkmale der Attacken: schwer (Bettruhe fordernd), spontane Remission, symptomfreies Intervall, inflammatorische Antwort, 8. episodische Hämaturie/Proteinurie, 9. blande ­Laparotomie, 10. in Verwandtschaft
CAPSAutosomal-­dominant/NLRP3/Cryopyrin  Diagnosekriterien CAPS:Anakinra, ­Canakinumab
 FCASErstes ­Lebensjahr<24 StundenErhöhte Inflammationsmarker (CRP/SAA) und >2 von 6: urtikariaähnliches Exanthem, kälte-/stress­getriggert (FCAS), sensorineuraler Hörverlust, muskulo­skelettale Symptome (Arthralgien, ­Arthritis, Myalgien), chronische aseptische Meningitis (NOMID), ­skelettale Deformitäten (NOMID)
 MWSKinder-, ­Jugendalter1–2 Tage
 NOMIDErste ­LebenswochenKontinuierlich
TRAPSAutosomal-­dominant/ ­TNFRSF1A/TNFRKleinkindesalter>5 Tage bis ­mehrere ­WochenMigrierende Exantheme, periorbitale Ödeme, ­Abdominalschmerzen, positive FA, MyalgienKortikosteroide, ­Canakinumab
HIDS / MKDAutosomal-­rezessiv/­MKV-Gen/ ­MevalonatkinaseErstes ­Lebensjahr3–7 TageAphthöse Stomatitis, makulopapulöses Exanthem, ­gastrointestinale Beschwerden, zervikale LymphadenitisNSAR, ­Kortikosteroide, ­Canakinumab
FMF: Familiäres Mittelmeerfieber; CAPS: Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom; FCAS: «familial cold autoinflammatory syndrome»; MWS: Muckle-Wells-Syndrom; CINCA/NOMID: «chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome /neonatal onset multisystem inflammatory disease»; TRAPS: Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom; HIDS/MKD: Hyper-Immunglobulin-D-Syndrom / Mevalonatkinase-Defizienz; FA: Familienanamnese; NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika.
Häufig zeigt sich die Patientin / der Patient in einer ­regulären Konsultation asymptomatisch mit normwertigen Entzündungsparametern. Wichtig ist deshalb eine Vorstellung der Patientinnen und Patienten im Schub zur klinischen Beurteilung, Objektivierung der Befunde, Entnahme der Entzündungsparameter und A­bnahme von Blutkulturen zum Ausschluss einer infektiösen Ursache. Bei Verdacht auf eine autoinflammatorische Erkrankung sollte für die weitere Diagnostik und Therapie eine Überweisung an eine Spezialklinik erfolgen.
Genetische Tests werden bei den monogenetischen Fiebersyndromen bei entsprechend passender Klinik empfohlen [4, 9]. Die Zytokinmessungen in der Praxis zur Diagnosestellung hat sich bisher nicht etabliert, hilfreicher ist das Ansprechen auf IL-1-Signalweg-Inhibitoren. IL-1-Werte können bei Patientinnen und Patienten mit autoinflammatorischer Krankheit im Normbereich liegen [10–12]. Bei den hereditären Formen besteht das Risiko einer AA-Amyloidose und somit der Entwicklung einer amyloiden Nephropathie, weshalb regelmässige Kontrollen von C-reaktivem Protein, ­Serum-Amyloid A, der Nierenfunktion inklusive Proteinurie mit Evaluierung der Krankheitsaktivität unter Therapie erforderlich sind [13, 14].

Autoinflammatorische Fiebersyndrome

Hereditäre Fiebersyndrome

Bei den hereditären Fiebersyndromen handelt es sich um genetisch bedingte Veränderungen im Inflam­masom oder in an dessen Regulation beteiligten Proteinen.
Das monogenetisch autosomal-rezessiv vererbte familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist das weltweit häufigste autoinflammatorische Syndrom. Ursache ist eine ­Mutation des «MEditerrean FeVer»-(MEFV-)Gens, mit Bildung eines Pyrin-Inflammasoms. Daran zu denken ist bei Personen mit Herkunft aus dem Mittelmeerraum/Mittleren Osten mit rezidivierenden Fieberschüben, meist begleitet von Serositiden [15]. Eine typische Attacke wird definiert als rekurrierendes Fieber (>38 °C) von 12 Stunden bis 3 Tagen Dauer. Inkomplette Attacken sind wiederholte schmerzhafte Episoden mit unter anderem 1–2 der folgenden Merkmale: Temperatur <38 °C, kürzer oder länger dauernde Episoden, keine Peritonitiszeichen bei Abdominalschmerzen. Eine Attacke zählt nur als solche, wenn sie die Kriterien einer typischen oder inkompletten Attacke erfüllt. Die FMF-Diagnosekriterien nach Livneh et al. sind in Tabelle 1 aufgelistet. Die FMF-Diagnose wird erfüllt bei ≥1 Major-Kriterium oder ≥2 Minor-Kriterien oder 1 Minor Kriterium plus ≥5 supportiven Kriterien [16]. Das Ansprechen auf Colchicin unterstützt die Diagnose einer FMF [14, 17, 18].
Das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAPS), das weiter unterteilt wird in das «familial cold autoinflammatory syndrome» (FCAS), Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und das «chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome / neonatal onset multisystem inflammatory disease» (CINCA/NOMID), ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit Mutationen im NLRP3-(«NOD-like receptor 3» oder auch «cold-induced autoinflammatory syndrome 1» [CIAS1-])Gen, das für das Protein Cryopyrin codiert. Es kommt zu Fieberschüben, urtikariaähnlichen Exanthemen sowie Arthralgien. Typisch für FCAS sind kälte­getriggerte, selbstlimitierende (innerhalb 24 Stunden) Schübe. Das MWS hingegen wird nicht durch Kälte getriggert und kann zur Schwerhörigkeit führen. CINCA/NOMID ist die schwerwiegendste Form mit Beginn in den ersten Lebenswochen, chronischem Verlauf einhergehend mit skelettalen Deformitäten [18, 19].
Das Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS) ist eine autosomal-dominante Erkrankung mit FMF-ähnlichen Symptomen. Allerdings dauern die Fieberepisoden länger (5 Tage bis zu mehreren Wochen) und es tritt keine Besserung unter Colchicin ein. Ursache sind sinnverändernde (Missense-)Mutationen im TNFRSF1A-Gen, das für den ­Tumornekrosefaktor-Rezeptor (TNFR) kodiert. Die ­Erkrankung kommt hauptsächlich in Mittel- und Nordeuropa vor. Das Hyper-Immunglobulin-D-Syndrom (HIDS, «Dutch fever»), benannt nach ersten Krankheitsbeschreibungen in Holland sowie erhöhten IgD-Serumspiegeln bei Schub, wird heute entsprechend dem zugrunde liegenden Enzymdefekt auch als periodisches Fieber assoziiert mit Mevalonatkinase-­Defizienz (MKD) bezeichnet. Ursache ist eine Mutation im Mevalonatkinase-Gen, ein Schlüsselenzym in der Cholesterolbiosynthese [17, 18, 20].
Die Hauptmerkmale der monogenetischen autoinflammatorischen Syndrome sind in Tabelle 1 zusammengefasst [21].

Differentialdiagnosen von Fieberschüben im Erwachsenenalter

PFAPA ist die Abkürzung für die Symptome periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und zervikale (Lymph-)Adenitis. Die genaue Ursache ist bisher unbekannt, Mutationsvarianten in Inflammasom-­assoziierten Genen (NLRP3, MEFV) werden diskutiert. Die Krankheit tritt meist vor dem fünften Lebensjahr auf und klingt in der Pubertät spontan ab. Die klinischen Kriterien gemäss Marshall sind in Tabelle 2 aufgelistet. Sie besitzen eine gute Sensitivität, jedoch eine mangelhafte Spezifität. Eine wichtige Differentialdiagnose ist die zyklische Neutropenie. Eine Tonsillektomie kann zur Remission führen [22–24].
Tabelle 2: Übersichtsdarstellung der Differentialdiagnosen von Fieberschüben im Erwachsenenalter.
Differentialdiagnosen Fieberschübe im ErwachsenenalterGenetik/­MutationAlterDauer der ­FieberschubeKlinikTherapie
PFAPA-SyndromUnbekannt, ­postulierte NLRP3-/ MEFV-Varianten im Inflammasom<5. bis ca. 35 LJFieberdauer von 3–6 Tagen, alle 3–8 WochenDiagnosenkriterien gemäss Marshall:
Wiederkehrendes Fieber mit Beginn <5. LJ mit konsti­tutionellen Symptomen ohne Hinweis auf oberen Atemwegsinfekt und ≥1 der folgenden Kriterien: 1. aphthöse Stomatitis, 2. zervikale Lymphadenitis, 3. Pharyngitis; Ausschluss zyklische Neutropenie; asymptomatisch ­zwischen den Schüben; Wachstum/Entwicklung normal		Colchicin, ­Anakinra, ­Canakinumab
Adult-onset Still’s disease (AOSD)PolygenetischJedes AlterTägliches ­Fieber über ­mehrere ­WochenDiagnose: mind. 5 Kriterien davon 2 Hauptkriterien
– Hauptkriterien: Fieber >39 °C für ≥1 Woche, Arthralgien/Arthritis von Dauer ≥2 Wochen, nicht juckendes, lachs­farbenes Exanthem, Leukozytose >10 000/mm3 mit ­Granulozytose >80%
– Nebenkriterien: Halsschmerzen, Lymphadenopathie, Splenomegalie, abnormale Leberfunktionstests, ­negativ für ANA, RF; Ausschluss von Malignomen, ­Infekt, Rheumatoider Arthritis/Vaskulitiden; typisch: erhöhte Ferritinwerte; Komplikation: MAS		Kortikosteroide, Anakinra, ­Rilonacept, ­Canakinumab, Tocilizumab, ­Infliximab/­ ­Etanercept
Schnitzler-SyndromPostulierte NLRP3-Mutation40.–60. LJWiederkehr­ende Fieber­episoden von wenigen ­Tagen bis täglichStrasbourg-Kriterien:
– 2 obligate Kriterien: nicht juckendes, urtikarielles ­Exanthem, monoklonale Gammopathie
– ≥2 Minor-Kriterien: wiederkehrendes Fieber (>38 °C), Veränderungen im Knochenaufbau (Knochenszintigraphie, MRT) oder Erhöhung der knochenspezifischen AP, neutrophilenreiches Zellinfiltrat in der Hautbiopsie, Leukozytose oder CRP-Erhöhung		Kortikosteroide, NSAR, 
Anakinra, 
Canakinumab
Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose)Unbekannt30.–50. LJ, v.a. FrauenWiederholt ­Fieberschübe, 5–14 Tage Dauer, alle 22–35 TageNeutropenie (Neutrophile ≤500/mm3), Fatigue, Pharyn­gitis, orale Ulzera, Stomatitis, Cellulitis, Lymphadeno­pathie, assoziiert mit hämatologischen Malignomen, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, rheuma­toider ArthritisKortikosteroide, Anakinra (unter anderem)
PFAPA: periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, zervikale Adenitis; MAS: Makrophagenaktivierungssyndrom; LJ: Lebensjahr; NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika.
Morbus Still ist eine Sonderform der rheumatoiden ­Arthritis. Man unterscheidet zwei Formen, die eine tritt bei Kindern (systemische juvenile idiopathische Arthritis [sJIA]), die andere bei Erwachsenen («adult-onset Still disease» [AOSD]) auf. Die genaue Ursache ist bisher unklar, es wird jedoch ein Zytokinsturm postuliert mit meist vorangehendem infektiösem Trigger. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis sind keine erhöhten Rheumafaktoren oder antinukleären Antikörper nachweisbar. Die Diagnose erfolgt gemäss den klinischen Kriterien (Tab. 2). Anhand des Zytokinprofils kann der systemische (IL-1ß, IL-18) vom artikulären (Tumornekrosefaktor-[TNF-]α, IL-6) Phänotyp unterschieden werden [25]. Eine schwere lebensgefährliche Komplikation des Morbus Still ist das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS), das bei Zytopenie gesucht werden sollte [26]. Weitere Differen­tialdiagnosen sind das Schnitzler- und das Sweet-Syndrom. Das Schnitzler-Syndrom zeichnet sich aus durch ein nicht juckendes, urtikarielles Exanthem und eine monoklonale Gammopathie. Die Diagnose wird mittels Erfüllung der Strasbourg-Kriterien gestellt [27, 28]. Das Sweet-Syndrom ist eine akute neutrophile Dermatose. Fieber, schmerzhafte, erythematöse Noduli/Plaques, eine erhöhte Zahl von Neutrophilen sowie die Assoziation mit hämatologischen Malignomen, rheumatoider Arthritis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind Hauptmerkmale.
Die für uns wichtigsten (nicht kompletten) Differen­tialdiagnosen von Fieberschüben im Erwachsenenalter nach Ausschluss einer infektiösen, malignen und autoimmunen Genese sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Therapiemöglichkeiten (auto)-inflammatorischer Syndrome mit periodischem Fieber

Kortikosteroide eignen sich im akuten Schub bei PFAPA-Syndrom. Als Therapie wird während eines Schubes eine Einzeldosis Kortikosteroide (0,5–2 mg/kg Körpergewicht [KG]/Tag) verabreicht und bei Nichtansprechen eine zweite Dosis am Folgetag. Die Gabe von Kortikosteroiden kann das Fieber unterbrechen, jedoch zu einer Intervallverkürzung zwischen den Episoden führen. Auch bei CAPS, HIDS/MKD, TRAPS, AOSD und Schnitzler-Syndrom können Kortikosteroide zur Kontrolle der Krankheitsaktivität hilfreich sein. Längerfristige Gaben von Kortikosteroiden sollten aufgrund des ausgedehnten Nebenwirkungsprofils jedoch vermieden werden [2].
Colchicin, in der Dosis 0,5 mg zweimal täglich bis maximal Steigerung auf 3 mg/Tag bei Erwachsenen ist die Primärtherapie bei FMF. Es wird auch bei PFAPA eingesetzt. Der Wirkmechanismus bei FMF wird vor allem durch die Verhinderung der Aktivierung des ­Pyrin-Inflammasoms erklärt [15, 29]. Nebenwirkungen sind unter anderem gastrointestinal (Diarrhoe, Nausea, Abdominalschmerzen) und Leukopenien. Es wird generell als gut verträglich eingestuft und ist sicher in der Schwangerschaft. Eine lebenslange, kontinuierliche Einnahme von Colchicin dient nicht nur als Anfallsprophylaxe, sondern vermindert auch das Risiko einer Amyloidose [2, 14, 17, 18].
Therapien mit TNF-α-Inhibitoren (Infliximab, Etanercept) finden Anwendung als Drittlinientherapie bei AOSD [26]. Das Nebenwirkungsprofil von TNF-α-Inhibitoren besteht in einem erhöhten Risiko für ­Mykobakterien, Pilze und weitere opportunistische Erregern [2, 18].
Bei den meisten autoinflammatorischen Krankheiten zeigten IL-1-Signalweg-Inhibitoren den grössten Erfolg. Dazu gehört Anakinra (Kineret®), ein rekombinanter IL-1-Rezeptor-Antagonist, der aufgrund der kurzen Halbwertszeit (HWZ) von 4–6 Stunden mit einmal 100 mg täglich als subkutane (s.c.) Injektion verabreicht wird. Eine Zulassung besteht für CAPS und rheumatoide ­Arthritis (USA).
Der länger wirksame IL-1-Inhibitor Rilonacept (Arcalyst®) ist ein rekombinantes Fusionsprotein mit einer extrazellulären Domäne der IL-1-Rezeptor- und IL-1-«receptor accessory protein»-Komponente verbunden mit dem Fc-Teil des humanen Immunglobulins G1 (IgG1). Die Verabreichung erfolgt mit jeweils 160 mg s.c. wöchentlich. Die Zulassung besteht für CAPS aus­ser NOMID (USA).
Canakinumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen IL-1β. Er wird alle acht Wochen mit 150 mg s.c. injiziert [30]. Die Zulassung besteht für CAPS, sJIA, AOSD, FMF, HIDS, TRAPS und auch therapieresistente Gicht (EU, USA). Canakinumab ist in der Schweiz gemäss Swissmedic für die hereditären Fiebersyndrome und sJIA zugelassen.
Als Nebenwirkungsprofil unter IL-1-Inhibitoren besteht ein erhöhtes Risiko von viralen und bakteriellen Infektionen (obere Atemwegsinfekte, Urosepsis, Meningitis) und lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle. Impfungen gegen Influenza und Pneumokokken vor Therapie sind empfohlen, während der Therapie sind Lebendimpfungen kontraindiziert [28].
Bei FMF mit ungenügender Krankheitskontrolle unter Colchicin kann eine Therapie mit IL-1-Inhibitoren versucht werden. Bei AOSD zeigten IL-1-Inhibitoren ein rasches Ansprechen bei systemischem Befall und erlaubten eine Reduktion der Kortikosteroide. Tocilizumab (Actemra®), ein humanisierter Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, ergab ebenfalls erfolgversprechende Resultate bei refraktärem systemischem und artikulärem AOSD [25, 31]. Bei PFAPA- und Schnitzler-Syndrom bietet bei häufigen Schüben eine IL-1-Blockade eine gute Option.
Die Signalwege und Wirkungsweise der Biologika sind in Abbildung 1 zusammengefasst.
Abbildung 1: Signalwege und therapeutische Targets bei autoinflammatorischen ­Syndromen (Illustration: Rok Humar, Ayla Yalamanoglu).
PAMPs: «pathogen-associated molecular patterns»; DAMPs: «damage-associated ­molecular patterns»; NLRP3: «NOD-like receptor protein 3»; ASC: «apoptosis-associated speck-like protein containing a C-terminal caspase recruitment domain»; NF- κ B: «nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells»; IL: Interleukin; TNF ɑ: Tumor­nekrosefaktor alpha; TNFR: Tumornekrosefaktor-Rezeptor; HIDS: Hyper-Immunglobulin ­D-Syndrom; FMF: Familiäres Mittelmeerfieber; CAPS: Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom; PFAPA: periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, zervikale ­Adenitis.

Das Wichtigste für die Praxis

• Autoinflammatorischen Syndrome sind selten und eine Ausschluss­diagnose.
• Gemeinsamkeiten sind periodisch auftretendes Fieber, die Inflammation, häufig einhergehend mit Involvierung des Inflammasoms und exzessiver Zytokinproduktion.
• Die Vorstellung im Schub mit Abnahme der Inflammationsparameter ist hilfreich. Bei Verdacht auf eine vorliegende autoinflammatorische Erkrankung sollte eine Zuweisung an eine spezialisierte Klinik erfolgen.
• Die aktuelle Therapie besteht primär aus Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antirheumatika und Biologika. Hier haben sich die Interleukin-1-­Signalweg-Inhibitoren erfolgsversprechend in der Reduktion der Krankheitsaktivität und Folgekomplikationen wie der AA-Amyloidose bewährt.
Die Autoren haben deklariert, keine finanziellen oder persönlichen ­Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag zu haben.
Dr. med. Ayla Yalamanoglu
Entzündungssprechstunde
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
ayla.yalamanoglu[at]usz.ch
1 Latz E, Xiao TS, Stutz A. Activation and regulation of the inflammasomes. Nat Rev Immunol. 2013;13:397–41.
2 Hoffman HM. Therapy of autoinflammatory syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:1129–38;quiz 1139–40.
3 Goldbach-Mansky R, Kastner DL. Autoinflammation: the prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implications for common illnesses. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6):1141–9; quiz 1150–1.
4 Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood. 2011;117(14):3720–32. 
5 Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. Int J Mol Sci. 2019;20(13):3328.
6 Contassot E, Beer HD, French LE. Interleukin-1, inflammasomes, autoinflammation and the skin. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13590. 
7 Kallinich T, Gattorno M, Grattan CE, de Koning HD, Traidl-Hoffmann C, Feist E, et al. Unexplained recurrent fever: when is autoinflammation the explanation? Allergy. 2013;68(3):285–96.
8 Ahmadinejad Z, Mansouri S, Ziaee V, Aghighi Y, Moradinejad MH, Fereshteh-Mehregan F. Periodic Fever: A Review on Clinical, Management and Guideline for Iranian Patients - Part II. Iran J Pediatr. 2014;24(3):229–40.
9 Shinar Y, Obici L, Aksentijevich I, Bennetts B, Austrup F, Ceccherini I et al. Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2012;71(10):1599–605.
10 Pascual V, Allantaz F, Arce E, Punaro M, Banchereau J. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med. 2005;201(9):1479–86.
11 Zhou X, Fragala MS, McElhaney JE, Kuchel GA. Conceptual and methodological issues relevant to cytokine and inflammatory marker measurements in clinical research. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(5):541–7. 
12 Monastero RN, Pentyala S. Cytokines as Biomarkers and Their Respective Clinical Cutoff Levels. Int J Inflam. 2017;2017:4309485. 
13 Lane T, Loeffler JM, Rowczenio DM, Gilbertson JA, Bybee A, Russell TL et al. AA amyloidosis complicating the hereditary periodic fever syndromes. Arthritis Rheum. 2013;65(4):1116–21. 
14 Ozen S, Demirkaya E, Erer B, Livneh A, Ben-Chetrit E, Giancane G, et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2016;75(4):644–51.
15 Fenini G, Contassot E, French LE. Potential of IL-1, IL-18 and Inflammasome Inhibition for the Treatment of Inflammatory Skin Diseases. Front Pharmacol. 2017;8:278. 
16 Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Zaks N, Kees S, Lidar T, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997;40(10):1879–85. 
17 Federici S, Caorsi R, Gattorno M. The autoinflammatory diseases. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13602. 
18 Marino A, Tirelli F, Giani T, Cimaz R. Periodic fever syndromes and the autoinflammatory diseases (AIDs). J Transl Autoimmun. 2019;3:100031.
19 Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, Kone-Paut I, Goldbach-Mansky R, Lachmann H, et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76(6):942–7. 
20 Haas D, Hoffmann GF. Mevalonate kinase deficiencies: from mevalonic aciduria to hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:13.
21 Hansmann S, Lainka E, Horneff G, Holzinger D, Rieber N, Jansson AF, et al. Consensus protocols for the diagnosis and management of the hereditary autoinflammatory syndromes CAPS, TRAPS and MKD/HIDS: a German PRO-KIND initiative. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):17.
22. Vanoni F, Theodoropoulou K, Hofer M. PFAPA syndrome: a review on treatment and outcome. Pediatr Rheumatol Online J. 2016;14(1):38. 
23 Kraszewska-Głomba B, Matkowska-Kocjan A, Szenborn L. The Pathogenesis of Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Cervical Adenitis Syndrome: A Review of Current Research. Mediators Inflamm. 2015;2015:563876. 
24 Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AR, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr. 1999;135(1):15–21.
25 Jamilloux Y, Gerfaud-Valentin M, Henry T, Sève P. Treatment of adult-onset Still’s disease: a review. Ther Clin Risk Manag. 2014;11:33–43. 
26 Feist E, Mitrovic S, Fautrel B. Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset Still’s disease. Nat Rev Rheumatol. 2018;14(10):603–18.
27 de Koning HD, Bodar EJ, van der Meer JW, Simon A; Schnitzler Syndrome Study Group. Schnitzler syndrome: beyond the case reports: review and follow-up of 94 patients with an emphasis on prognosis and treatment. Semin Arthritis Rheum. 2007;37(3):137–48.
28 Bonnekoh H, Krause K. Das Schnitzler-Syndrom – eine seltene Differenzialdiagnose und interdisziplinäre Herausforderung. Aktuelle Rheumatologie. 2017;42:53–58.
29 Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol. 2016;17(8):914–21. 
30 Jesus AA, Goldbach-Mansky R. IL-1 blockade in autoinflammatory syndromes. Annu Rev Med. 2014;65:223–44. 
31 De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, Ben-Chetrit E, Frenkel J, Hoffman HM, et al. Canakinumab for the Treatment of Autoinflammatory Recurrent Fever Syndromes. N Engl J Med. 2018;378(20):1908–19. 

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