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Sekundäre Hyperoxalurie mit akuter Oxalat-Nephropathie
«Verhinderung schwerer Nierenschädigung durch Pankreasenzymsubstitution?»

Hintergrund

Wir berichten über einen 71-jährigen Patienten mit bekannter exokriner Pankreasinsuffizienz, welcher eine schwere Oxalatnephropathie erlitt. Trotz optimaler Therapie blieb der Patient auch Monate nach Entlassung dialysepflichtig. Die akute Oxalatnephropathie (AON) ist eine unterdiagnostizierte Entität der Niereninsuffizienz mit hoher Morbidität und Mortalität [1–4], weshalb der Prävention eine wesentliche Rolle zufällt. Bei exokriner Pankreasinsuffizienz ist die Pankreasenzymsubstitution ein wesentlicher therapeutischer Ansatz, dessen Wirkung über das Vermeiden chronischer Diarrhoen möglicherweise hinausgeht.

Fallbericht

Anamnese

Ein 71-jähriger Patient wurde mit akutem Nierenversagen und seit über einer Woche bestehender Übelkeit mit Erbrechen sowie Diarrhoe aus einer Rehabi­litationsklinik zugewiesen. Vorbekannt waren eine seit mindestens 10 Jahren bestehende chronische Pankrea­titis bei Alkoholabusus sowie Status nach ­Pankreas-Teilresektion, die zu einem sekundärem pankreoprivem ­Diabetes Mellitus sowie exokriner Pankreasinsuffizienz geführt haben. Aufgrund dessen bestand eine langfris­tige Pankreasenzymsubstitution. Weitere Vordiagnosen waren eine chronische Niereninsuffizienz bisher unklarer Genese G3b (eGFR: 45 ml/min/m2), eine hypertensive Herzkrankheit sowie eine chronische Gicht.

Status und Befunde

Der Patient präsentierte sich hyperton (Blutdruck 185/98 mmHg), grenzwertig tachykard (Herzfrequenz 99/min) mit kollabierten Halsvenen in Flachlage sowie trockenen Schleimhäuten und urämischem Foetor.

In der Laboruntersuchung imponierte ein akutes Nierenversagen mit Serumkreatinin von 1065 μmol/L (Vorwert vor 2 Monaten 138 μmol/L) und schwerer ­metabolischer Azidose (pH 7.28, Normwert: 7.38 – 7.42; Bikarbonat 12.2 mmol/L, Normwert: 21–26 mmol/L) sowie Hyperkaliämie (Kalium 6.1 mmol/L, Normwert: 3.6–4.8 mmol/L), Hyperphosphatämie (2.47 mmol/L, Normwert: 0.8 – 1.5 mmol/L) und normwertigem Calcium (Albumin-korrigiert 2.51 mmol/L, Normwert: 2.1 – 2.65 mmol/L). Urinanalytisch stellte sich eine geringe tubuläre Proteinurie von 250mg / Tag (Alpha1-Mikroglobulin im Urin 87.10 mg/L) dar, das Urinsediment zeigte eine Leukozyturie (10–15/GF).

Die anamnestischen Angaben und klinischen Befunde ergaben zunächst keine eindeutige Ursache für das akute Nierenversagen, insbesondere da die gastrointestinalen Beschwerden auch differentialdiagnostisch als Ausdruck der Urämie gewertet werden konnten, so dass eine Nierenbiospie erfolgte. Es zeigte sich das Bild eines akuten Tubulusschadens mit schwerer Oxalose, zudem konnte die Verdachtsdiagnose einer diabetischen Nephropathie mit diffuser Glomerulosklerose bestätigt werden. Als Ausdruck der Chronizität der Nierenparenchymschädigung fand sich bereits eine mittelschwere interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie (s. Abbildung 1). Obwohl bereits mit einer Hämodialyse begonnen worden war, stellten wir ein erhöhtes Serumoxalat (25.55 µmol/L Normwert: 4.31 – 8.55 µmol) fest. Während die Oxalat-Ausscheidung im 24-h Sammel­urin nicht erhöht war (0.12 mmol/24h, Normwert <0.45 mmol/24h), dokumentierten wir eine auf die Kreatininkonzentration normierte Urin-Oxalat-Ausscheidung überhalb des Normbereichs (54.89 µmol/mmol, Normwert: <40 µmol/mmol).

Abbildung 1:

A) Oxalatkristalle (Pfeil) wurden mittels polarisiertem Licht durch Doppelbrechung dargestellt (400-fache Vergrösserung). B) Hämatoxylin-Eosin-Färbung mit Darstellung der akuten tubulären Schädigung (weisser Pfeil), sowie einer mittel­schweren interstitiellen Fibrose und Tubulusatrophie im Sinne einer chronischen ­Nierenparenchymschädigung (blauer Pfeil) (100-fache Vergrösserung).

Diagnose und Therapie 

Bei akutem Nierenversagen mit erhöhtem Plasma-Oxalatspiegel, Nachweis eines tubulointerstitiellen Schadens und zahlreichen Oxalatkristallen in der Nierenbiopsie, wurde im Kontext der Vordiagnosen die Diagnose einer sekundären Hyperoxalurie mit akuter Oxalat-Nephropathie gestellt. Im Verlauf der weiteren Hospitalisation gab der Patient an, die chronische Pankreasenzymsubstitution vor ca. 2 Wochen selbständig sistiert zu haben. Die Pankreasenzymsubstitution wurde wieder etabliert und mit hochdosiertem peroralem Calcium ergänzt. Zusätzlich wurde der Patient über eine fettreduzierte, oxalatarme Kost instruiert.

Verlauf

Trotz Einsetzen der Spontandiurese, als Ausdruck des sich erholenden akuten Tubulusschadens, blieb der ­Patient seither dialysepflichtig.

Diskussion

Die Hyperoxalurie lässt sich in eine genetisch bedingte primäre und eine sekundäre Form einteilen. Die ­primäre Hyperoxalurie entsteht durch drei unterschiedliche autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im Glyoxalat-Metabolismus, die zu einer übermässigen hepatischen Oxalatproduktion und folglich auch Oxalat-Urinausscheidung und systemischen Oxalatablagerungen führen. Die sekundäre Hyperoxalurie ist häufiger, für die Prävalenz bestehen jedoch aufgrund fehlender prospektiver Bevölkerungsstudien mit Risikopatienten keine genauen Daten [3]. Die sekundäre Hyperoxalurie basiert meist auf einer gesteigerten ­enterischen Oxalatabsorption im Rahmen von gastrointestinalen Erkrankungen, wie beispielsweise der chronischen Pankreatitis, chronisch entzünd­lichen Darmerkrankungen (IBD] sowie nach Ileocoecalresektion oder Roux-en-Y Bypass [5–8]. Unter normalen Bedingungen bildet im Darm das diätetisch aufgenommene Oxalat mit Calcium unlösliches Calciumoxalat, das über den Stuhl ausgeschieden wird. Der genaue Pathomechanismus bleibt unklar, es wird aber angenommen, dass im Rahmen der Malabsorp­tion im Dünndarm eine kompetitive Calcium-Bindung mit freien Fettsäuren entsteht, wodurch das ­lösliche Oxalat ungebunden bleibt, vermehrt absorbiert und in Folge renal ausgeschieden wird [1, s. Abbildung 2]. Als weitere Ursachen für eine sekundäre Hyperoxalurie sind zudem eine hohe diätetische Oxalat-Zufuhr oder Ethylenglykol-Intoxikation bekannt, ausserdem werden Vitamin B6-Mangel und eine veränderte Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms diskutiert [1, 9–11].

Abbildung 2:

Das auf der linken Seite dargestellte Darmlumen zeigt wie enterische freie Fettsäuren eine kompetitive Bindung mit Calcium eingehen, wodurch freies Oxalat und damit dessen Absorption begünstigt wird. Nach renaler Filtration (rechte Seite) bindet Oxalat wiederum Calcium, was zur Bildung von Urolithiasis oder tubulointerstitieller Oxalatablagerungen führt [1].

Klinisch manifestiert sich die sekundäre Hyperoxalurie als rezidivierende Nephrolithiasis mit Calciumoxalatsteinen und Nephrocalcinose (bzw. Oxalat-Nephro­pathie), die konsekutiv zu einer chronischen Nieren­insuffizienz führen kann. Häufig präsentiert sich die Oxalat-Nephropathie aber auch als akutes Nierenversagen [2]. Wichtig zu beachten ist, dass es selten durch das alleinige Bestehen einer Hyperoxalurie zu einem Nierenversagen kommt. Es bestehen meist zusätzliche ­prädisponierende Faktoren wie eine chronische Niereninsuffizienz und/oder eine Volumendepletion durch beispielsweise Diuretika-Therapie oder Diarrhoe [3]

Die Diagnose der Oxalatnephropathie ist schwierig und basiert auf der Anamnese, der Histologie und den Urin-Oxalatwerten.

Eine Proteinurie zeigt sich in ca. 70%, eine Hämaturie lässt sich nur bei einem Drittel der Patienten nachweisen [3]. Oxalatkristalle im Urin zeigten sich in rund 26% der Patienten [3]. Laboranalytisch werden Urin-Oxalatwerte von > 0.45 mmol/d als pathologisch gewertet, wobei häufig deutlich höhere Werte nachgewiesen werden (95% CI: 0.67–1.13 mmol/d [3]). Ab einer eGFR < 45ml/min/1.73m2 kommt es zu einer verminderten Oxalatausscheidung im Urin und so wiederum zu einer Akkumulation im Plasma [4]. Somit schliesst im Rahmen einer Niereninsuffizienz eine normwer­tige Oxalatausscheidung das Vorliegen einer Hyperoxalurie nicht aus. Histologisch sind typischerweise doppelbrechende Oxalatablagerungen erkennbar, die auch von einem akuten Tubulusschaden, interstitiellem Entzündungsinfiltrat oder chronisch fibrotischen Veränderungen begleitet werden können. Ein isolierter bioptischer Nachweis von Oxalat-Kristallen ist nicht diagnostisch, jedoch möglicherweise mit einem schlechteren Verlauf assoziiert [4, 15].

Es bestehen zahlreiche Therapieansätze zur Behandlung der Oxalatnephropathie, wobei keine davon in randomisierten kontrollierten Studien untersucht wurde (s. Tabelle 1). Wesentlich scheint eine – wenn im gesamtklinischen Kontext möglich – ausreichende Flüssigkeitsaufnahme um ein tägliches Urinvolumen von 2–3 Litern zu erreichen und somit einer Oxalat-Übersättigung entgegenzuwirken [1, 12]. Des Weiteren wird eine verminderte intestinale Oxalatabsorption durch eine oxalat-arme, fettreduzierte Diät sowie vermehrte perorale Calcium-Aufnahme angestrebt [12].

Im Falle einer exokrinen Pankreasinsuffizienz sollte zudem eine adäquate Pankreasenzymsubstitution ­etabliert werden [1, 12]. Um einer Nierensteinbildung vorzubeugen wird zudem eine Citratsubstitution, ­beispielsweise mit Kalium- oder Natriumcitrat, empfohlen [4, 14]. Im akuten Stadium der Erkrankung gilt es die Hämodynamik zu optimieren, beispielsweise mit dem Einsatz von Kristalloiden und dem Sistieren nephrotoxischer Medikation. Kommt es zu einer terminalen Niereninsuffizienz wird die Hämodialyse der Peritonealdialyse bevorzugt um eine effektivere Oxalatelimination zu erreichen [4].

Tabelle 1: Zusammenfassung der Therapieempfehlungen bei akuter Oxalatnephropathie im Rahmen einer exokrinen ­Pankreasinsuffizienz, adaptiert nach Nazzal et al. [4]
TherapieDosierungZielReferenz
Volumengabeindividuell, bis 3L/1.73m2/dReduktion tubuläre Oxalatkonzen­tration1, 12
Calcium Substitutionmin. 1000mg / Tag p.o.Oxalatbindung im Darm13
Citrat Substitutionz.B. Kaliumcitrat 3-6 g/d p.o.Reduktion Nierensteinbildung14
Oxalat-arme Diät: keine Schokolade, Tee, Spinat, Rhabarber Reduktion intestinales Oxalataufkommen12
Pankreasenzymeindividuell, abhängig von Fett­gehalt und Symptomatik 25 000 – 80 000 E pro MahlzeitReduktion Oxalatabsorption bei exokriner Pankreasinsuffizienz1

Sekundäre Oxalatnephropathien sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. In über 50% der Fälle ist eine Akutdialyse erforderlich [1, 3]. Eine vollständige Erhohlung der Nierenfunktion ist sehr selten, hingegen ist eine Progression der vorbestehenden chronischen Niereninsuffizenz zum terminalen Nierenversagen in knapp 50% der Fälle zu erwarten [1–4]. Sogar nach einer Nierentransplantation bleibt ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv der Oxalatnephropathie be­stehen[15].

Bei der sekundären Oxalatnephropathie wird im Falle einer exokrinen Pankreasinsuffizienz eine adäquate Pankreasenzymsubstitution empfohlen. Beim oben beschriebenen Fall wurde aus dem klinischen Kontext sowie dem suggestiven zeitlichen Verlauf, ein kausaler Zusammenhang mit dem Absetzen der Pankreasenzymsubstitution postuliert. Weitere Fallberichte mit ähnlichem Verlauf stützen diese Hypothese [1]. Einschränkend zur genannten Interpretation ist jedoch ­einerseits zu erwähnen, dass sowohl der histologische Nachweis von Oxalatkristallen als auch erhöhte Serum-/Urin-Oxalatwerte auch bei anderen Formen der Nierenschädigung auftreten können und ent­sprechend unspezifisch sind [1, 4]. Des Weiteren gibt es über den therapeutischen Nutzen einer Pankreas­enzymsubstitution zur Prävention einer sekun­dären Oxalatnephropathie nur wenige Daten und es kann sogar trotz bestehender präventiver Substitu­tion zum Auftreten einer akuten Oxalatnephropathie kommen [1].

Das Wichtigste für die Praxis

  • Die akute Oxalatnephropathie ist eine seltene, wahrscheinlich unter­diagnostizierte Erkrankung mit hoher Morbidität und Mortalität [1–4], weshalb der Primärprävention eine wesentliche Rolle zufällt.
  • Wichtigster Risikofaktor ist eine vorbestehende chronische Niereninsuffizienz [4]. Durch die bei exokriner Pankreasinsuffizienz resultierende Fettmalabsorption entsteht im Dünndarm eine kompetitive Calciumbindung mit freien Fettsäuren, was die Absorption des dadurch löslichen Oxalats begünstigt. Eine adäquate Pankreasenzymsubstitution scheint daher ein wesentlicher therapeutischer Ansatz, dessen Wirkung über das Vermeiden chronischer Diarrhoen wahrscheinlich hinausgeht. Über diesen möglichen zusätzlichen therapeutischen Nutzen sollten Patienten zur Verbesserung der Therapieadhärenz informiert werden.

Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

Dr. med. univ. Julian Biggel

Innere Medizin, ­Universitätsspital Basel

Petersgraben 4

CH–4031 Basel

j.biggel[at]adullam.ch

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