Article de revue

Surveillance des nouveaux traitements immunomodulateurs

Maladies neuro-inflammatoires

DOI: https://doi.org/10.4414/fms.2020.08607
Date de publication: 23.09.2020
Forum Med Suisse. 2020;20(3940):516-522

Dr méd. Vasiliki Pantazou, Dr méd. Isabelle Beuchat, Prof. Dr méd. Renaud Du Pasquier

Unité de Neuro-Immunologie, Service de Neurologie, Département des Neurosciences Cliniques, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne

Les nouvelles possibilités thérapeutiques ont changé l’évolution et la prise en charge des patients souffrant de maladies neuro-inflammatoires, permettant dans de nombreux cas de ralentir la progression de la maladie. Une collaboration étroite entre neurologue et médecin de famille est donc plus que jamais essentiel afin d’assurer un diagnostic précoce, une introduction rapide et sécuritaire de traitements immunomodulateurs et un suivi régulier de leur toxicité potentielle.

Introduction

Ces dernières années, le monde de la neuro-immunologie a connu un fantastique développement avec au premier plan le développement d’un arsenal thérapeutique toujours plus large pour la sclérose en plaques (SEP) et la neuromyélite optique (NMO) ainsi que la découverte d’un nombre croissant d’anticorps antineuronaux, faisant évoluer notre compréhension des encéphalites auto-immunes (EAI).

Dans ce domaine rapidement évolutif, le neurologue et le médecin de premier recours sont amenés à travailler en étroite collaboration dans le diagnostic, la prescription et le suivi des nouveaux traitements immunomodulateurs. Afin d’éviter des errances thérapeutiques, cette revue se penche sur les questions fréquentes relatives aux traitements les plus fréquemment utilisés dans la SEP, la NMO et les EAI, met l’accent sur les nouveautés thérapeutiques et propose des algorithmes de surveillance clinique et paraclinique.

Sclérose en plaques

La SEP est une maladie inflammatoire et dégénérative du système nerveux central (SNC) qui affecte principalement les jeunes adultes entre 20–40 ans. Après un premier épisode neurologique, une dissémination dans le temps (plusieurs poussées cliniques et/ou lésions d’âge différents à l’ imagerie par résonance magnétique [IRM]) et l’espace (lésions localisées dans au moins deux endroits différents du SNC) sont nécessaires pour poser le diagnostic (critères McDonald 2017 [1]). De nombreuses maladies pouvant mimer les anomalies radiologiques ou cliniques de la SEP, un bilan extensif est nécessaire afin d’écarter un diagnostic alterne.

Trois formes de SEP existent [2]:

1. La forme poussée-rémission (85–90% des cas) se manifeste par des épisodes neurologiques aigus/subaigus (les poussées), suivis par des périodes de rémission. Le caractère fluctuant et transitoire des symptômes mène malheureusement parfois à une banalisation des premiers symptômes. L’inflammation étant le mécanisme physiopathologique dominant dans cette phase, la grande majorité des traitements est efficace dans cette forme.

2. La forme secondairement progressive consiste en l’évolution d’une forme poussée-rémission vers une progression insidieuse et continue du handicap (moins d’inflammation, plus de neurodégénerescence). Dans l’histoire naturelle de la SEP, elle survient typiquement 15–20 ans après la première poussée [3].

3. La forme primaire progressive consiste en une progression insidieuse des symptômes dès le début de la maladie.

Les études récentes montrent que l’introduction d’un traitement immunomodulateur («disease modifying therapy» [DMT]) permet de diminuer le passage vers une forme secondairement progressive, particulièrement en cas d’introduction précoce (54% de passage vers une forme progressive à 20 ans sans DMT, versus 24,2% avec un DMT [3]). La mise sur le marché d’un nombre toujours croissant (fig. 1) et toujours plus efficace de DMT offre donc une réelle perspective, pour un jeune patient qui démarre un traitement, de voir s’éloigner la survenue de la forme secondairement progressive bien au-delà de 15–20 ans d’évolution [4]. Le choix du traitement [5] sera déterminé au cas par cas en fonction des préférences individuelles, de l’âge, de souhaits de grossesse et de l’agressivité de la maladie mais l’objectif du traitement sera le même: obtenir une absence d’activité clinique (absence de poussée ou de progression du handicap) et absence d’activité radiologique («no evidence of disease activity» ou NEDA-3, se caractérisant par l’absence [a] de nouvelle poussée, [b] de progression du handicap et [c] de nouvelle lésion à l’IRM).

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Figure 1: Mise à disposition des différents traitements immunomodulateurs/immunosuppresseurs de première (en noir) et de deuxième ligne (en rouge) pour la sclérose en plaques (SEP).

Quand suspecter une poussée et comment la traiter?

La définition d’une poussée est un nouveau symptôme neurologique persistant (ou un symptôme ancien d’intensité plus importante que lors de la première poussée), qui dure plus que 24 heures en dehors d’un contexte infectieux. Le récidive des symptômes neurologiques préexistants d’intensité moindre, fluctuants dans la journée, d’une durée rarement dépassant les 72 heures, constitue le phénomène d’Uhthoff; ce dernier apparait dans un contexte de fatigue, infection, chaleur ou maladie systémique. Le phénomène d’Uht­hoff doit être reconnu car le traitement est celui de la cause sous-jacente et non une corticothérapie.

Prise en charge en cas de suspicion de poussée:

– Bilan biologique: formule sanguine complète, vitesse de sédimentation, CRP, Na, K, Ca, Mg, Ph, ASAT, ALAT, bilirubine, créatinine, urée, pro-BNP, vitamine B12, B9, D, TSH, stix urinaire.

– Si suspicion de phénomène d’Uhthoff rechercher également: signes d’infection, exposition au soleil, fatigue, insomnie, stress, et traiter la cause.

– Si suspicion de poussée: avis neurologique, +/- Medrol® 500/1000 mg per os ou Solu-Medrol® 1000 mg iv pendant 3–5 jours selon la gravité des symptômes. Le schéma dégressif de la cortisone est plutôt l’exception que la règle et est à considérer en cas de myélite transverse ou de névrite optique sévère.

Que proposer comme traitement de première ligne?

En Suisse, les interférons-beta, l’acétate de glatiramère, le tériflunomide, le diméthylfumarate et le fingolimod sont généralement proposés comme traitement de première ligne. L’avantage des traitements auto-injectables (intérferon et acétate de glatiramère) est leur ancienneté (presque 40 ans de recul) avec un excellent profil de sécurité au long cours. Cependant, ce sont des médicaments d’efficacité modérée, permettant rarement d’atteindre un score NEDA-3 à long terme. Le tériflunomide a un profil d’efficacité similaire aux injectables mais au vu d’une prise orale journalière il est préféré par de nombreux patients. Son risque de tératogénicité n’en fait toutefois pas une bonne option chez les femmes en âge de procréer. Entre le diméthylfumarate et le fingolimod le choix est surtout influencé par leur profil d’effets indésirables même si le fingolimod est généralement considéré comme plus efficace en cas d’activité inflammatoire importante. En effet, ce dernier s’est démontré supérieur à l’interféron dans des études aveugles randomisés avec une diminution des poussées de 39% tandis que le diméthyl­fumarate réduit le risque de poussée de 24% par rapport à l’acétate de glatiramère.

Quand proposer un traitement de deuxième ligne?

Un tel traitement est indiqué en cas de SEP fortement active échappant au traitement de première ligne. Deux stratégies peuvent être envisagées:

«Escalade thérapeutique» avec relais par une molécule d’efficacité majeure:

– Le natalizumab est un anticorps monoclonal contre la sous-unité alpha-4 d’intégrine qui agit comme une «barrière» bloquant la migration des leucocytes activés dans le SNC. Il permet d’atteindre un NEDA-3 chez 70% des patients à deux ans. Son effet secondaire principal, rare mais potentiellement fatal, est la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), due à la réactivation du virus JC dans le cerveau.

– L’ocrélizumab, anticorps monoclonal anti-CD20 administré avec prémédication par antihistaminique et cortisone en raison du risque des réactions anaphylactiques, est également très efficace avec environs 80% de NEDA-3 à 6 ans. Ce DMT provoque une déplétion totale des lymphocytes B circulants, associée à une chute des immunoglobulines chez 5–20% des patients après deux ans de traitement. Une alternative à l’ocrélizumab est un autre anticorps anti-CD20, le rituximab, avec un profil d’efficacité similaire mais pour lequel une autorisation de la part de l’assurance-maladie doit être obtenu au préalable car ce médicament, n’ayant pas été étudié dans une phase III, ne jouit pas d’un reconnaissance officielle par Swissmedic.

«Traitement d’induction», pris durant une période de temps définie dans l’idée d’effectuer une réinitialisation «reset» du système immunitaire. Idéalement, à la suite d’un tel traitement, le patient ne devrait plus nécessiter de traitement ultérieur.

– L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD52 (récepteur présent sur les lymphocytes T et B) qui provoque une déplétion des lymphocytes puis une repopulation par des lymphocytes moins autoreactifs. Huit ans après la cure, la majorité des patients demeurent libres de symptômes, la plupart n’ayant pas besoin d’un relais par un autre DMT. Malheureusement, ce médicament présente de nombreux et sévères effets secondaires, auto-immuns et infectieux, ce qui en limite l’usage. Son administration n’est possible que dans le contexte d’un centre spécialisé.

– La cladribine, un analogue des purines, est utilisée en hématologie comme chimiothérapie pour des maladies lymphoproliferatives réfractaires. Elle a récemment été approuvé sous forme orale pour les formes agressives de SEP. Deux ans après la fin du traitement, 75% des patients restent libres des poussées même en absence de DMT. Les effets indésirables sont dus à la lymphopénie induite, notamment des infections herpétiques.

– Pour des patients avec une SEP très agressive, ne répondant pas à ces différents traitements, il existe maintenant la possibilité de recourir à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues (HSCT), après une chimiothérapie qui aura eu pour but d’éradiquer le système immunitaire. Ce traitement, évidemment grevé d’effets secondaires liés à la chimiothérapie, semble être largement plus efficace que n’importe quel DMT [6]. En Suisse, ce traitement est dorénavant remboursé par les assurances maladie et est disponible à l’Hôpital universitaire de Zurich.

Un algorithme de suivi est proposé pour ces médicaments au tableau 1.

Tableau 1: Mode d’administration, effets indésirables principaux (les plus fréquents en italique) et les recommandations de suivi pour les traitements le plus utilisés pour la sclérose en plaque.
Commun pour tous les traitementsAnamnèseAdhésion au traitement? Effets secondaires?
Infections fréquentes?
Nouveaux symptômes neurologiques?
Bilan biologiqueTous les 6 mois
IRM cérébrale +/- médullaireBaseline (injectée): à 3–6 mois
Suivi: annuel (non injectée)
Visite chez le neurologueTous les 6 mois
VaccinsContre-indiqués: vivants-attenues et fièvre jaune
Possibles: inactivés
    
TraitementMode d’administrationEffets IndesirablesSuivi
Interféron beta3×/semaine s.c.
2×/mois i.m.
Lésions cutanées sur le site d’injection
Effets pseudogrippaux
– Hépatite médicamenteuse
– Dysthyroïdie
FSC, ASAT, ALAT, gamma GT, phosphatase ­alcaline et TSH 1×/année
Acétate de 
glatiramère1×/jour ou 3×/semaine s.c.Lésions cutanées sur le site d’injection
– Oppression thoracique résolutive ­spontanément
Aucun contrôle biologique obligatoire
L’IRM de baseline est effectué à 9 mois
Suivi clinique 2×/année et radiologique 1×/année
Tériflunomide14 mg p.o.Symptômes digestifs
– Perte de cheveux (transitoire et modérée)
– Hépatite médicamenteuse
Teratogénicité +++
ALAT 1×/mois pendant 6 mois, puis 1×/2 mois
– CAVE si ALAT >5× ULN
FSC à 1, 3 et 6 mois, puis 2×/année
TA 1×/mois pendant 6 mois, puis 2×/année
Déconseillé chez femmes en âge de procréation
Diméthylfumarate240 mg p.o. 2×/jour avec les repasSymptômes digestifs
Lymphopénie modérée
Flashs cutanées
– Infections
FSC 1×/3 mois
– CAVE si <3,0 G/l leucocytes et <0,8 G/l lymphocytes absolus
ASAT, ALAT, gamma GT, phosphatase alcaline, bilirubine, créatinine, urée à 3 et 6 mois, puis 2×/année
Sédiment urinaire 2×/année
Fingolimod0,5 mg p.o. 1×/jour– Bradycardie (1ère prise)
Lymphopénie marquée
– Hypertension artérielle
– Œdème maculaire
– Tumeurs cutanées et HPV
– Infections (notamment VZV, faible risque de LEMP)
FSC, ASAT, ALAT, bilirubine à 1, 3 et 6 mois puis 2×/année
– CAVE si <0,2 G/l lymphocytes absolus
– CAVE si ALAT >5× ULN
Bilan ophtalmologique à 3 mois
Bilan cutané 1×/année
TA 2×/année
Stratify Test JCV après 2 ans de traitement chez des patients âgés >45 ans
Natalizumab300 mg i.v. 1×/moisRisque de LEMPFSC, ASAT, ALAT, bilirubine, créatinine, urée, CRP 1×/année
Stratify Test JCV 2×/année
Ocrélizumab600 mg i.v. 2×/année– Réaction allergique
– Infections (notamment pneumocoque)
FSC avec typisation lymphocytaire, ASAT, ALAT, bilirubine avant chaque perfusion, puis FSC à 10 jours et 3 mois
Dosage des immunoglobulines 1×/an
Alemtuzumab
– 1ère année: 12 mg/jour i.v. pendant 5 jours
– 2ème année: 12 mg/jour i.v. pendant 3 jours
Réaction allergique
Maladies auto-immunes
Infections
– Complications cardiovasculaires
Pendant 48 mois post perfusion:
– FSC, créatinine, sédiment urinaire 1×/mois
– TSH, T3 et T4 1×/3 mois
– Frottis cervical 1×/an
– TA, FC et poids à chaque visite
Aucune vaccination durant les 12 mois après chaque perfusion
Aspirine® et AINS à éviter
CAVE Pétéchies, saignements, règles abondantes: ­urgence médicale (thrombopénie auto-immune)
Cladribine – En fonction du poids, p.o.
– 1ère année: semaine 1 et 5, pendant 4–5 jours
– 2ème année: idem
– Lymphopénie
– Infections herpétiques
– Teratogénicité
FSC à 2 et 6 mois et avant cycle 2
Typisation lymphocytaire avant chaque perfusion, puis 1×/an jusqu’à normalisation
Double contraception (mécanique et chimique) y compris chez les hommes
IRM: imagérier par résonance magnétique; FSC: formule sanguine complète; ULN: «upper limit of normal»; TA: tension artérielle; HPV: Papillomavirus humains; VZV: Virus varicelle-zona; LEMP: leucoencéphalopathie multifocale progressive; FC: fréquence cardiaque; AINS: anti-inflammatoires non stéroïdiens

Quels traitements dans les formes progressives de sclérose en plaques?

Le grand défi du moment est de parvenir à améliorer la condition des patients une fois qu’ils sont en phase progressive. Le premier résultat encourageant est arrivé en 2017 avec la mise en évidence d’une réduction modeste mais significative de la progression du handicap chez des patients avec une SEP primaire progressive débutante, traités par ocrélizumab [7]. Le siponimod, un inhibiteur de la sphingosine-1-phosphate, a été autorisé aux Etats-Unis l’année passée pour le traitement des formes secondairement progressives, là encore avec un modeste effet. Il n’est pas encore disponible en Suisse.

Quel bilan effectuer avant l’instauration du traitement?

De manière générale, tous les traitements ayant un effet immunomodulateur ou suppresseur systémique, il convient d’écarter une infection latente et d’effectuer une mise à jour vaccinale. Il convient effectivement d’offrir une protection contre les maladies infectieuses chez des patients qui vont être fragilisés par les DMT. Cette mise à jour vaccinale doit se dérouler avant la mise sous DMT, car les vaccins ne fonctionneront pas optimalement si administrés en parallèle à certains DMT. Les vaccins vivants-atténués sont même franchement contre-indiqués chez un patient sous DMT. En résumé, voici le bilan de base qu’il convient d’effectuer avant l’introduction de tout DMT:

– Bilan biologique: formule sanguine complète, ASAT, ALAT, gamma GT, bilirubine, créatinine, urée, sérologies syphilis, Lyme, HIV (virus d’immunodéficience humaine), VZV (virus varicelle-zona), HAV (virus de l’hépatite A), HBV (virus de l’hépatite B), HCV (virus de l’hépatite C), TB spot.

– Bilan radiologique: IRM cérébrale injectée <3 mois.

– Mise à jour du carnet de vaccination (à faire 4–6 semaines avant le début du traitement):

• vérifier le carnet de vaccination pour les vaccins de base (rougeole, oreillons, rubéole [ROR], tétanos);

• si sérologie négative pour VZV, proposer vaccination;

• si patient en âge de procréation, proposer vaccination contre la coqueluche.

• si anti-HBs <10, proposer Engerix® ou Twinrix® schéma accéléré (0–7–21 jours et 12 mois);

• si zone endémique proposer vaccination FSME (méningo-encéphalite à tiques), Encepur® 0–7–21 jours et 2 mois selon taux d’anticorps;

• si ocrélizumab ou alemtuzumab: vaccin contre le pneumocoque par Prévenar-13® recommandée.

– Pour le fingolimod: électrocardiogramme, examens ophtalmologique, dermatolologique, et gynécologique.

Que proposer au patient avec un premier épisode inflammatoire ne remplissant pas tous les critères pour une sclérose en plaques?

Si après un épisode neurologique évocateur (névrite optique, ophtalmoplégie internucléaire, ataxie, myélite), tous les critères diagnostiques pour une SEP ne sont pas réunis et si, en même temps, le bilan étiologique ne retrouve pas d’argument en faveur d’une autre pathologie que la SEP, on parle alors de syndrome clinique isolé (SCI). La probabilité de conversion d’un SCI en SEP avérée dans les années qui suivent peut varier de 20–80% en fonction de la présence ou non de bandes oligoclonales et de l’importance des lésions inflammatoires à l’IRM. Dans ce contexte, une surveillance clinique et radiologique annuelle est recommandée, voire un traitement immunomodulateur de première ligne qui diminuera le risque de conversion en SEP avérée.

De manière similaire, la découverte fortuite de lésions typiques de SEP sur une IRM cérébrale qui aura été effectuée en absence de poussée (IRM réalisée par exemple pour investiguer des céphalées) répond à la définition de syndrome radiologique isolé (RIS). Une surveillance clinique et radiologique est nécessaire. Notons qu’un traitement immunomodulateur n’est pas officiellement reconnu mais est discuté.

Neuromyélite optique

La NMO a été décrite pour la première fois au 19e siècle et n’est plus considérée comme une variante clinique de la SEP depuis la découverte des anticorps anti-AQP-4 en 2004, lui conférant son entité nosologique. Cliniquement, les patients présentent des poussées sous forme de névrites optiques sévères, volontiers bilatérale et/ou de myélites étendues sur plus de trois niveaux vertébraux à l’IRM. Contrairement à la SEP, il n’y a pas de progression clinique ou radiologique insidieuse de la maladie. En revanche, la récupération après une poussée n’est souvent que partielle, entraînant de ce fait un handicap fonctionnel. L’association avec d’autres maladies auto-immunes est fréquente (myasthénie grave, lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sjögren, maladie cœliaque, …).

Quel bilan effectuer devant une suspicion de neuromyélite optique?

– Numération sanguine différentielle, coagulation, sédimentation sanguine, chimie sérique, glycémie, vitamine B12, acide folique, cuivre, zinc;

– ANA, anticorps anti-ds-DNA, anticoagulant lupique, anticorps antiphospholipides, ANCA, complément C3 et C4;

– recherche d’anticorps anti-aquaporine-4 et anti-MOG (contre la glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline);

– sérologie syphilis et Lyme, HIV, TB spot;

– sédiment urinaire;

– IRM cérébrale et médullaire injectée;

– avis neurologique;

– ponction lombaire avec recherche de synthèse de bandes oligoclonales.

Est-ce que les traitements de la NMO sont les mêmes que pour la SEP?

Les poussées de NMO sont sévères et nécessitent un traitement agressif avec de fortes doses de cortisone intra-veineuse et des échanges plasmatiques au besoin, mais contrairement à la SEP, un schéma dégressif de cortisone sur 2–8 semaines est nécessaire [8].

L’intérêt du traitement immunomodulateur est d’une part d’éviter la survenue d’un handicap en diminuant le nombre et la sévérité des rechutes et d’autre part de diminuer le recours à la cortisone et ses nombreux effets secondaires. La plupart des traitements contre la SEP ne sont pas efficaces dans la NMO, voire risquent de l’aggraver, comme c’est le cas avec le natalizumab. Parmi les premiers traitements ayant démontré une efficacité, on retrouve l’azathioprine, le mycophénolate mofétil, le rituximab et le methotrexate, médicaments utilisés depuis des nombreuses années par les rhumatologues et immunologues. Pour les recommandations d’instauration et de surveillance de ces traitements nous vous referons au site de la Société Suisse de Rhumatologie «Recommandations de traitement» [9].

Plus récemment, le satralizumab, anticorps monoclonal bloquant les récepteurs de l’ interleukine 6 (IL-6), a été approuvé pour le traitement de la NMO, ayant démontré une certaine efficacité dans la réduction des poussées. L’utilisation de inébilizumab, un nouvel anticorps monoclonal anti-CD19, a été aussi associé à une diminution du risque de poussées sévères, tout comme le tocilizumab, un autre anticorps monoclonal anti-IL-6, et l’éculizumab, un inhibiteur du complément déjà utilisé dans la myasthénie grave. Ces derniers ne sont pas encore autorisés en Suisse pour le traitement de la NMO.

Encéphalites autoimmunes

Depuis la découverte du premier anticorps anti-neuronal responsable d’encéphalite dans les années 1980, le domaine des maladies neurologiques liées aux anticorps anti-neuronaux a connu une augmentation exponentielle, en particulier au cours de la dernière décennie. Le diagnostic est difficile en raison du large spectre de présentations cliniques incluant notamment encéphalite, crise épileptique, myélite, ataxie, syndrome de la personne raide, mouvements anormaux et troubles cognitifs pouvant mimer des tableaux neurodégénératifs, ainsi qu’une grande variété de neuropathies périphériques (tab. 2) [10].

Tableau 2: Symptômes neurologiques en rapport avec des anticorps onconeuronaux et de surface devant faire rechercher une tumeur sous-jacente.
Anticorps de ­surfaceAntigèneSyndrome Clinique Tumeur associée
NMDARHallucinations, troubles du comportement, crises ­épileptiques, mouvements anormaux, comaTératome ovarien
AMPAREncéphalite limbique Ca pulmonaire, Ca du sein, thymome
Récepteur de GABA-ACrises épileptiquesLymphome de Hodgkin
Récepteur de GABA-BCrises épileptiquesCa pulmonaire à petites cellules
LGI1Crises épileptiques, crises focales avec dystonie ­faciobrachiale, myocloniesPas de tumeur associée décrite
Caspr2Neuromyotonie, syndrome de Morvan Thymome
GlyRSyndrome de l’homme raideLymphome de Hodgkin
DPPXEncéphalite, hyperexcitabilité, crises, diarrhéesPas de tumeur associée décrite
IgLON5Troubles du sommeil, atteinte bulbaire, troubles de ­marchePas de tumeur associée décrite
mGLuR1-2-5Syndrome d’Ophelie, ataxie cérébelleuse Lymphome de Hodgkin, Ca prostatique
DNERAtaxie cérébelleuse Lymphome de Hodgkin
Anticorps ­intracellulairesYoAtaxie cérébelleuseCa du sein, ovarien
Hu
SOX
Encéphalite limbique, ataxie cérébelleuse, myélite, ­neuronopathieCa pulmonaire à petites cellules
RiAtaxie cérébelleuseCa du sein, ovarien, Ca pulmonaire à petites cellules
MaEncéphalite limbiqueCa testiculaire, pulmonaire, tumeurs ­solides
VGCC
PCA-2
Ataxie cérébelleuseCa pulmonaire à petites cellules
TrAtaxie cérébelleuseLymphome de Hodgkin
CRMP5Démence, ataxie cérébelleuse, crises, neuropathiesThymome, Ca pulmonaire
GAD65Syndrome de l’homme raide, ataxie cérébelleuse, ­diabète type 1Pas de tumeur associée décrite
AntiamphicinSyndrome de l’homme raideCa pulmonaire, Ca du sein
Antibipolar cells of the retina RétinopathieMélanome
AntirecoverinRétinopathieCa pulmonaire à petites cellules
Ca: carcinome

L’apparition et la progression rapide dans le contexte d’un cancer systémique (paranéoplasique), au décours d’une infection (para-infectieuse) ou chez des patients ayant des antécédents de maladies auto-immunes peuvent inciter le clinicien à évoquer ce diagnostic. Des critères diagnostiques pour l’EAI ont été élaborés [10]; un diagnostic rapide est essentiel car une immunothérapie précoce et soutenue est associée à une meilleure réponse clinique immédiate (meilleure récupération) et à long terme (moins de rechutes).

Il n’existe pas de recommandations établies pour le traitement des EAI. Plusieurs options sont actuellement disponibles avec choix du traitement au cas par cas [11]. Comme pour les poussées de SEP et NMO, les troubles neurologiques liés aux EAI doivent être traitées rapidement par corticostéroïdes +/- échanges plasmatiques +/- immunoglobulines intra-veineuses. Les immunosuppresseurs oraux tels que l’azathioprine ou le mycophénolate mofétil peuvent être utilisés comme agents d’épargne cortisonique pour les traitements au long court. Le rituximab est envisagé en cas de rechute ou en cas de contre-indication à d’autres traitements. Le cyclophosphamide, par voie orale ou intraveineuse, et le bortézomib, un inhibiteur du protéasome, sont réservés pour les cas graves. Enfin, des traitements ciblant les interleukines et leurs récepteurs ont été utilisés en complément des immunothérapies plus traditionnelles dans les cas sévères.

En parallèle, le dépistage approfondi des tumeurs dès les premiers stades de la maladie est indispensable. Il convient de rechercher rapidement dans le sérum et le liquide céphalorachidien des anticorps onconeuronaux intracellulaires et des anticorps de surface dans des laboratoires avec optimisation de la technique de détection, c’est-à-dire utilisant des coupes de cervelet de rat ou des cellules recombinantes exprimant le ligand de ces anticorps. Un simple test ELISA avec dénaturation de l’antigène-cible et donc perte de la structure en trois dimensions entraîne des résultats fréquemment faussement négatifs. Des tumeurs telles que le tératome ovarien, le thymome ou encore le carcinome pulmonaire à petites cellules sont détectées dans une proportion considérable de cas d’EAI. Les tératomes ovariens, autrefois considérés comme des tumeurs bénignes, sont fortement associés à l’encéphalite anti-NMDAR, et la résection de la tumeur est une partie importante du traitement.

Après l’hospitalisation le suivi consiste à des visites médicales tous les 3 à 6 mois jusqu’à 2 ans puis annuellement jusqu’à 5 ans. Il est proposé d’effectuer une anamnèse et un examen approfondi lors de chaque visite ainsi qu’une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvien et un examen gynécologique incluant une mammographie annuellement les trois premières années, puis à 5 ans pour détecter précocement une pathologie oncologique sous-jacente, l’EAI, lorsqu’elle est para-néoplasique, peut précéder de 5 ans l’apparition de la tumeur. Pendant la visite, le praticien doit également dépister les complications chroniques de l’encéphalite, telles que maux de tête, convulsions, changements de comportement, troubles de l’humeur, troubles du sommeil et dysfonctionnement autonome (par exemple hypotension orthostatique, dysrythmies, troubles intestinaux et vésicaux ou encore dysfonction érectile). La discussion avec le neurologue inclut la vitesse de sevrage de l’immunothérapie. En effet, bien que sa durée optimale ne soit pas connue, les experts suggèrent de la réévaluer après au moins 24 mois chez un patient stable [11].

Quand adresser un patient souffrant d’une maladie auto-immune/inflammatoire touchant le SNC au neurologue?

Le suivi au long cours de ces maladies et de leurs traitements immunomodulateurs/suppresseurs nécessite une collaboration étroite entre le médecin généraliste et le neurologue traitants. Les situations suivantes doivent être particulièrement discutées avec le neurologue:

– leucopénie (lymphopénie ou neutropénie) prolongée, dépassant les limites inférieures acceptables pour chaque traitement ou élévation des transaminases;

– infections récidivantes;

– nouveau symptôme neurologique, progression du handicap, trouble neurocognitif non documenté, crise d’épilepsie;

– nouvelle comorbidité (diabète chez patients sous fingolimod, hypertension artérielle nouvelle et inexpliquée chez patient sous tériflunomide ou fingolimod; dyskaryocinèse à papillomavirus du col de l’utérus principalement chez les patients sous fingolimod; cancer; autre maladie auto-immune systémique);

– notion de mauvaise observance médicamenteuse;

– planification d’une grossesse.

L’essentiel pour la pratique

Les maladies neurologiques inflammatoires ont un phénotype variable avec un diagnostic différentiel large et parfois difficile. Cependant il est important d’avoir une suspicion clinique haute vu qu’un traitement immunomodulateur efficace et rapidement instauré diminue le risque de progression à long terme. Il existe plusieurs médicaments à disposition du médecin pour traiter la sclérose en plaque, la neuromyélite optique et même les encéphalites auto-immunes; le nombre des traitements augmente chaque année, chacun avec son mode de fonctionnement et son profil d’effet secondaires et c’est notre rôle comme médecins prescripteurs d’assurer la bonne surveillance de nos patients.

Disclosure statement

Les auteurs n’ont pas déclaré des obligations financières ou personnelles en rapport avec l’article soumis.

Crédits

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Adresse de correspondance

Dr méd. Vasiliki Pantazou Unité de Neuro-Immuno­logie
Service de Neurologie
Département des Neuro­sciences Cliniques
CHUV
Rue du Bugnon 46
CH-1011 Lausanne
vasiliki.pantazou[at]chuv.ch

Références

 1 Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018;17(2):162–73.

 2 Lublin FD. New Multiple Sclerosis Phenotypic Classification. Eur. Neurol. 2014;72(s1):1–5.

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