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Neuropédiatrie

La dystrophie musculaire de Duchenne: la lumière au bout d’un tunnel sombre!

DOI: https://doi.org/10.4414/fms.2018.03133
Date de publication: 03.01.2018
Forum Med Suisse 2018;18(0102):22-25

Prof. em. Dr méd. Jürg Lütschg

Universitätskinderklinik beider Basel (UKBB), Basel

La dystrophie musculaire de Duchenne, dont l’hérédité est liée au chromosome X, présente, outre des résultats cliniques typiques, une évolution progressive lente qui a pu être quelque peu ralentie par un traitement corticostéroïdien depuis quelques années. Un traitement causal améliorant définitivement l’évolution clinique devrait totalement ou partiellement rétablir la production de dystrophine par le gène. Selon des études encore en cours, les stratégies «read through» (translecture) ou «exon skipping» (saut d’exon) permettent à une partie des patients d’accéder à de premières options thérapeutiques causales.

Contexte

La dystrophie musculaire (DM) de Duchenne à transmission liée au chromosome X fait partie des dystrophinopathies et est l’une des maladies musculaires congénitales les plus fréquentes durant l’enfance avec une incidence de 1:5000 chez les garçons nouveau-nés (prévalence de 1,3–1,8 sur 10 000). La maladie suit une évolution progressive lente et l’espérance de vie est d’environ 20 à 25 ans.

Examen clinique

Les principaux résultats cliniques sont représentés dans le tableau 1. Les premiers symptômes sont généralement une marche sur la pointe des pieds ainsi qu’une hypertrophie des mollets (fig. 1). Les muscles proximaux sont plus faibles que les muscles distaux, et les jambes plus touchées que les bras durant les premières années. Entre 3 et 6 ans, une démarche avec les jambes écartées et dandinante (signe de Trendelenburg positif) ainsi qu’une hyperlordose progressive sont observées. Lorsqu’ils sont allongés sur le dos, les patients se retournent sur le ventre et s’aident des mains pour se relever (signe de Gowers positif).

Tableau 1: Evolution clinique typique d’une dystrophie musculaire de Duchenne non traitée (modifiée selon [1]).
AgeSymptômes cliniques
Jusqu’à 2 ansLéger retard du développement moteur, y compris du développement de la marche.
3–4 ansDifficultés à courir, sauter, monter les escaliers ou marcher sur un terrain irrégulier, diminution de la résistance physique, signe de Gowers positif, pseudo-hypertrophie des mollets.
5–8 ansDéveloppement moteur sans évolution, lordose lombaire accentuée, balancement croissant des bras à la marche, démarche avec les jambes écartées et dandinante 
généralement sur la pointe des pieds, se tient pour monter les escaliers.
Avant 13 ansPerte de la capacité autonome de marche.
Après perte de la capacité de marcheAugmentation de la faiblesse musculaire.
Scoliose croissante.
Augmentation de l’insuffisance respiratoire et développement d’une cardiomyopathie.
Dégradation de la parole et de la déglutition.
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Figure 1: Patient âgé de 3 ans atteint de la DM de Duchenne avec hypertrophie des ­mollets et légère hyperlordose.

En l’absence de traitement, les patients sont tributaires d’un fauteuil roulant avant la 13e année de vie. En outre, une scoliose croissante, une insuffisance respiratoire et une cardiomyopathie surviennent également dans plus de 90% des cas [1].

Génétique et physiopathologie

La DM de Duchenne est provoquée par une mutation au niveau du gène de la dystrophine sur Xp21. Ce gène est composé de 85 exons qui encodent la grosse protéine allongée en bâton qu’est la dystrophine. Celle-ci relie le sarcolemme à l’actine contractile et protège la membrane musculaire des microlésions lors des contractions musculaires. Par ailleurs, elle joue également un rôle dans le contrôle de molécules de signalisation (NO synthase neuronale et homéostasie calcique). Un manque ou une forte diminution de la dystrophine entraînent une augmentation de la concentration de calcium intracellulaire et ainsi un dommage des fibres musculaires.

La maladie est causée par une délétion intragénique dans 65% des cas, et par une duplication d’un ou plusieurs exons dans 10% des cas. Le restant des patients présentent des mutations ponctuelles. Indépendamment du fait qu’il s’agisse d’une délétion, d’une duplication ou d’une mutation ponctuelle, les mutations «out of frame» entraînent, en raison d’une interruption du cadre de lecture, une dystrophinopathie grave avec l’absence totale ou quasi-totale de dystrophine, tandis que les mutations «in frame» avec un cadre de lecture partiellement maintenu provoquent des dystrophinopathies plus modérées de type Becker [2].

Etablissement du diagnostic

Outre la symptomatique clinique typique décrite ci-dessus, une créatine phosphokinase (CPK) accrue 10 à 100 fois apporte déjà quasiment la preuve du diagnostic. Un EMG n’est pas nécessaire puisqu’il montre uniquement une image myopathique non spécifique, sans être à même de confirmer le diagnostic définitif. Lors de la biopsie musculaire, l’absence de dystrophine pouvant normalement être mise en évidence par immunohistochimie apporte la preuve du diagnostic. Toutefois, l’examen génétique moléculaire occupe la place centrale du diagnostic, car il est le seul moyen permettant de décider si un traitement capable de contrer l’anomalie génétique est possible (voir ci-dessous).

Traitement

Il n’existe jusqu’à présent aucun traitement capable de guérir définitivement la maladie. Toutefois, un traitement symptomatique à base de glucocorticoïdes (par ex. par prednisolone ou déflazacort) améliore la force musculaire et entraîne un ralentissement de la progression. De même, la survenue ou l’évolution d’une scoliose ou de complications respiratoires et cardiaques sont retardées. Globalement, une meilleure qualité de vie est obtenue pour quelques années par rapport à l’évolution spontanée. Cet effet des corticostéroïdes est dû à divers mécanismes tels que la diminution de la fragilité de la membrane musculaire et l’inhibition ou le renforcement des facteurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires qui en résultent [3]. Par ailleurs, grâce à une plus forte expression des annexines A1 et A6, les glucocorticoïdes améliorent la réparation du sarcolemme endommagé par le manque de dystrophine [4].

Le dosage varie selon les ouvrages de référence. Les schémas thérapeutiques suivants sont les plus utilisés:

1. prednisolone 0,7 mg/kg/jour ou

2. déflazacort 0,9 mg/kg/jour ou

3. prednisolone 0,7 mg/kg/jour en alternance pendant 10 jours puis 10 jours de pause.

Un traitement par corticostéroïdes de durée prolongée s’accompagne des effets indésirables courants (prise de poids, ostéoporose et occasionnellement troubles du comportement). En raison de la faible activité physique, prise de poids et ostéoporose peuvent également être observées chez les patients non traités.

Projets de recherche

Divers projets de recherche relatifs à un traitement causal sont actuellement en cours et s’annoncent très prometteurs pour certaines anomalies génétiques (mutations ponctuelles). Les méthodes de la technologie «read through» et du saut d’exon occupent le premier plan.

«Read through»

Toute synthèse protéique normale se termine par un codon stop (UAG, UAA ou UGA). Chez près de 10–15% des patients atteints de la DM de Duchenne, une mutation ponctuelle qui transforme un codon se trouvant de lecture en un codon stop avant la fin de la synthèse protéique, et détruit ainsi tout l’ARNm, peut être mise en évidence. L’ataluren (PTC124) inhibe le codon stop prématuré et la dégradation associée de l’ARNm. Ainsi, le cadre de lecture est rétabli, du moins en partie, par un mécanisme «read through» et les séquences d’acides aminés adaptées à la production de dystrophine peuvent être lues, permettant donc de produire des quantités supérieures de dystrophine. La gentamicine hautement dosée aurait également un effet similaire à l’ataluren. Etant donné que ce médicament doit être administré sur une longue période, il ne peut, contrairement à l’ataluren, pas être utilisé en raison des effets indésirables associés.

Dans une grande étude récemment publiée, seuls les patients capables de parcourir une distance de marche de 300–400 m en 6 minutes ont presque pu profiter du traitement par alaturen [5].

«Exon skipping»

La 2e méthode est appelée «exon skipping» ou saut d’exon. Elle consiste à exciser les exons du pré-ARNm pour réunir le dernier exon avant la délétion (l’interruption) et le premier exon après la délétion. Cela permet le rétablissement du cadre de lecture et la production par le gène d’une dystrophine certes raccourcie du fait de l’absence de certains exons, mais qui fonctionne partiellement (fig. 2).

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Figure 2: Représentation schématique du saut d’exon sous étéplirsen (modifiée selon [6]) et de la suppression d’un codon stop par ataluren. DMD = dystrophie musculaire de Duchenne.

Pour résumer, ces données montrent qu’un traitement causal de la DM de Duchenne s’avère possible en cas de mutations ponctuelles. Toutefois, la grande majorité des patients présentant des délétions ou duplications au niveau du gène de la dystrophine continuent de ne pouvoir être traités que symptomatiquement, par ex. par corticostéroïdes.

Disclosure statement

L’auteur ne déclare aucun soutien financier ni d’autre conflit d’intérêt en relation avec cet article.

Crédits

Image d'en-tête: © Amandee | Dreamstime.com

Adresse de correspondance

Prof. em. Dr méd.
Jürg Lütschg
Im Kirschgarten 5
CH-4102 Binningen
Juerg.Luetschg[at]unibas.ch

Références

1 Annexstad EJ, Peteren IL, Rasmussen M. Duchenne muscular dystrophy. Tidsskr Nor Legeforen. 2014;13:1361–4.

2 Wein N, Alfano L and Flanigan KM. Genetics and emerging treatments for Duchenne and Becker Muscular Dystrophy. Pediatr Clin N Am. 2015:62:723–32.

3 Miyatake S, Shimizu-Motohashi Y, Takeda S und Aoki Y. Antinflammatory drugs for Duchenne muscular dystrophy:
focus on skeletal muscle releasing factors. Drug Des Devel Ther. 2016;10:2745–58.

4 Quattrocelli M, Barefield DY, Warner JL et al. Intermittent glucocorticoid steroid dosing enhances muscle repair without eliciting muscle atrophy. J Clin Invest. 2017;127:2418–32.

5 Mc Donald CM, Campbell C, Torricelli RE et al. Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): a multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled, phase3 trial. Lancet. 2017;390:1489–92.

6 Q Lim RK, Maruyama R und Yokota T. Eteplirsen in the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Drug Des Devel Ther. 2017:11:533–45.

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