En médecine de la reproduction, un âge maternel de 35 ans et plus est considéré comme avancé. Bien que la fécondité (nombre de grossesses réussies par femme) commence à diminuer dès l’âge de 25 ans, l’âge de 35 ans marque un tournant, à partir duquel la fécondité chute abruptement et le taux d’avortements spontanés commence à augmenter fortement (fig. 1). Jusqu’à 30 ans, 400 femmes sur 1000 deviennent encore mères chaque année, tandis que la fécondité chute à moins de 50 femmes sur 1000 par an à l’âge de 45 ans. Le taux d’avortements spontanés s’élève à env. 10% chez les femmes de 20 ans, alors qu’il excède 90% chez une femme de 45 ans [1].

Malgré tout, l’âge des mères lors de la naissance de leur premier enfant est en constante augmentation en Suisse. Alors que l’âge moyen des mères lors du premier accouchement était encore de 25,5 ans dans les années 1970, il a atteint 31 ans lors de la dernière enquête ­datant de 2017 (fig. 2). La tendance à devenir mère de plus en plus tard s’observe dans toute l’Europe. La Suisse fait néanmoins partie du peloton de tête. Seules les ­Italiennes deviennent mères encore plus tardivement. En parallèle, nous assistons à une baisse du nombre d’enfants par femme, qui fluctue autour d’1,5 en Suisse depuis les années 1970. Parmi les pays de l’Union Européenne, la France et l’Irlande enregistrent les taux de natalité les plus élevés avec tout juste 2 naissances par femme et atteignent ainsi quasiment la valeur de 2,1 naissances par femme, qui serait nécessaire dans les pays industrialisés pour assurer une stabilité de la ­population («remplacement des générations»). Le moment tardif auquel intervient la première naissance a pour conséquence inéluctable que les femmes parviennent plus rarement à obtenir les grossesses supplémentaires souhaitées en raison de leur âge avancé et que la planification familiale ne parvient pas à être concrétisée dans un sens positif.

Egbert te Velde, professeur émérite en médecine de la reproduction à l’Université d’Utrecht, s’intéresse depuis des décennies à la limite d’âge pour une maternité réussie. Dans une étude originale, il est parvenu à démontrer que l’âge médian d’une femme lors de la naissance du dernier enfant vivant s’élève à 40–41 ans depuis des siècles. A cet effet, il a analysé plus de 106 000  naissances vivantes obtenues par près de 60 000 femmes mariées, dont il a prélevé les données de registres de population français, canadiens, néerlandais et allemands pour la période allant du 17^e au 19^e siècle. Seules 10% des femmes devenaient encore mères à l’âge de 45 ans [2]. Dans une autre étude, il a ­déterminé au moyen d’un modèle de simulation que les femmes qui souhaitent combler leur désir d’une ­famille composée de deux enfants avec une certitude de 90% doivent tenter d’obtenir une grossesse à partir de l’âge de 27 ans. Lorsque la fécondation in vitro est une option, une femme peut se permettre d’attendre jusqu’à 31 ans. A l’âge de 42 ans, la probabilité de naissance d’un enfant n’est plus que de 50% malgré l’uti­lisation de techniques de procréation médicalement assistée (PMA) (tab. 1) [3].

L’impact négatif d’un âge maternel avancé sur l’obtention d’une grossesse réussie et non compliquée reste insuffisamment connu de la population. Les cas médiatisés de personnalités, telles que Halle Berry (devenue mère à 46 ans), Holly Hunter (qui a mis au monde des jumeaux à 47 ans) et Cherie Blair (la femme de Tony Blair, qui a eu son quatrième enfant à 45 ans), alimentent la croyance erronée selon laquelle la fertilité est illimitée jusqu’à la ménopause. Dans une enquête réalisée aux Etats-Unis en 2017 auprès de femmes âgées de 18 à 45 ans issues de la population générale et auprès de ­médecins en formation, les personnes interrogées ont sous-estimé l’effet négatif de l’âge maternel croissant sur la fertilité et surestimé le taux de réussite de la PMA. La majorité des personnes interrogées savaient néanmoins que le tabagisme réduisait la fertilité. Les trois quarts des femmes interrogées avaient connaissance de l’impact négatif du sous-poids et du surpoids, ainsi que d’une infection à chlamydia/gonocoques ­préalable, et savaient également qu’une interruption de grossesse et une consommation occasionnelle de caféine n’altéraient pas la fertilité. En revanche, 40% et 50% des femmes de la population générale, respectivement, pensaient à tort que la prise d’une contraception orale et qu’une consommation d’alcool modérée constituaient des facteurs de risque. En revanche, pas moins de 70% des personnes interrogées (médecins y compris) ne savaient pas que l’utilisation de lubrifiants ­altérait la fertilité [4].

Les causes du changement démographique sont avant tout de nature sociétale et elles sont intensivement ­explorées dans les pays industrialisés, car la baisse de la natalité influence la stabilité de notre société et posera des défis majeurs dans les décennies à venir (par ex. financement de nos structures sociales). Depuis les années 1980, il est connu que l’utilisation largement ­répandue des contraceptifs oraux, qui ont commercialisés à partir de 1960, a conduit à un report de la plani­fication familiale aux Etats-Unis, ainsi qu’en Europe du Nord et de l’Ouest. L’utilisation de la pilule est cependant moins répandue en Europe du Sud et de l’Est, ce qui indique qu’outre une contraception efficace, d’autres facteurs socio-économiques et culturels jouent également un rôle essentiel dans le report de la maternité. Dans une revue de la littérature menée pour le compte de la European Society of Human Reproduction and ­Embryology (ESHRE) et publiée en 2011, l’accès facilité et encouragé aux études supérieures et le désir de carrière professionnelle qui en résulte ont été mentionnés comme raisons expliquant le report de la planification familiale [5].

Le niveau d’instruction plus élevé semble uniquement avoir un effet limité sur l’âge de la femme lors de la ­première naissance. L’activité professionnelle et le contexte familial en soi influencent également la planification familiale. Une étude conduite dans 21 pays européens a révélé que les femmes exerçant des professions à dominante masculine devenaient mères plus tardivement. Les femmes exerçant une activité professionnelle tardent à fonder une famille avant tout en raison de l’incompatibilité entre leur carrière professionnelle et le fait de s’occuper des enfants. Les jeunes couples attendent aujourd’hui plus longtemps avant de vouloir/pouvoir se permettre d’avoir un enfant, notamment aussi afin d’éviter les baisses de revenus inévitablement associées à une maternité précoce. Contrairement à ce que beaucoup de gens pensent, le problème n’est pourtant pas que les femmes travaillent, mais plutôt l’inverse. Parmi les pays industrialisés ­européens, il s’avère en effet que les pays où le taux d’activité professionnelle des femmes est faible (par ex. Espagne et Italie) ont des taux de natalité compa­rativement faibles, alors que les pays avec des taux d’activité professionnelle élevés (par ex. France et pays scandinaves) enregistrent davantage de naissances. Une bonne compatibilité entre formation, activité professionnelle et parentalité semble donc augmenter le taux de naissances. En outre, les changements plus ­fréquents de partenaire, la tendance à ne pas se marier, les modalités facilitées de divorce et l’incapacité à trouver un partenaire jouent également un rôle. Les prix élevés de l’immobilier, les difficultés d’accès aux hypothèques pour le financement d’un logement, l’insécurité économique, le taux élevé de chômage et les contrats de travail à durée déterminée (par ex. en Grèce, en Espagne et en Italie) sont autant de facteurs qui retardent eux aussi la fondation d’une famille.

Un âge maternel avancé implique la présence plus ­fréquente de comorbidités, telles que l’obésité, le diabète sucré et l’hypertension artérielle, qui constituent des facteurs de risque majeurs de complications ob­stétricales. Cette association entre âge maternel et complications obstétricales apparaît de manière particulièrement évidente pour les grossesses après don d’ovocytes. La fonction cardiovasculaire déjà altérée en cas de maladie hypertensive préexistante augmente le risque de pré-éclampsie, de décollement prématuré du placenta et de retard de croissance intra-utérin. La ­sensibilité à l’insuline et la fonction des cellules bêta diminuent avec l’âge, de sorte que la probabilité de ­développer un diabète gestationnel augmente. La PMA mais également l’augmentation du taux de grossesses multiples naturelles avec l’âge sont responsables d’une incidence accrue de grossesses multiples. Les complications obstétricales, telles que la pré-éclampsie, le ­diabète gestationnel, la prématurité, la mort in utero, l’hémorragie du post-partum, le taux accru de césariennes, le faible poids de naissance et la mortalité ­maternelle et infantile globalement plus élevée, sont des complications graves et fréquentes en cas de grossesse multiple. Il est avéré qu’après techniques de PMA, les troubles de la placentation surviennent aussi plus fréquemment en cas de grossesse unique. La PMA semble également avoir une influence sur le poids du nouveau-né. Le taux de malformations, qui s’élève à 3,5% chez les femmes de moins de 35 ans, est aussi corrélé positivement avec l’âge de la mère et il s’élève à 4,5% chez les femmes âgées de ≥35 ans et à 6% chez les femmes âgées de ≥40 ans. Il pourrait s’agir d’un biais d’estimation, car les grossesses à risque sont d’une manière générale plus surveillées. La plus longue exposition aux polluants environnementaux, le plus grand stress oxydatif des gamètes ou encore les dysfonctions mitochondriales dans les ovocytes pourraient constituer d’autres causes expliquant l’augmentation du taux de malformations.

La répartition déséquilibrée des chromosomes dans les ovocytes est la principale cause de l’infertilité liée à l’âge, du taux croissant d’avortements spontanés et de l’augmentation des anomalies chromosomiques fœtales (fig. 1). A l’âge de 42 ans, 80% de tous les ovocytes sont aneuploïdes. Dans les ovocytes, la recombinaison entre chromosomes homologues a lieu durant la prophase de la méiose I de la période fœtale. Par la suite, la première division méiotique s’interrompt et reste dans une phase de repos durant des décennies. C’est uniquement durant l’ovulation que la première division mé­iotique se poursuit et s’achève. Le premier globule polaire est expulsé. La fertilisation par un spermatozoïde enclenche la deuxième division méiotique. L’allongement de la durée entre les phases de la méiose I est l’une des causes expliquant l’augmentation du taux d’aneuploïdie en cas de maternité tardive. Il convient de noter que 70% des erreurs se produisent durant la méiose I et sont attribuables à une non-disjonction des chromosomes homologues ou à une non-disjonction des chromatides-sœurs. Toutefois, la correction de l’aneuploïdie durant la méiose II est relativement fréquente. Qu’est-ce qui ne se déroule pas correctement durant la méiose? Plusieurs hypothèses ont été émises. D’une part, il se produit une perte liée à l’âge de la cohésion des chromatides-sœurs, la constitution du fuseau mitotique est de plus en plus défectueuse, ce qui est à l’origine d’une instabilité. Une désacétylisation dé­fectueuse de l’histone H4 KI2 est responsable d’un alignement imprécis des chromosomes. En cas d’avortements à répétition et d’âge maternel avancé, des télomères courts sont en outre souvent retrouvés. La télomérase, qui allonge les télomères, joue un rôle dans l’alignement des chromosomes et la stabilité du fuseau mitotique. Les principales preuves expérimentales relatives au mécanisme de survenue des aneuploïdies pointent toutefois le rôle particulier de la ­séparation prématurée des chromatides-sœurs et de la cohésine [6, 7].

Les mitochondries sont les centrales énergétiques de toutes les cellules et leur mission consiste à synthétiser l’adénosine triphosphate (ATP). L’ADN mitochondrial (ADNmt) est plus sujet aux mutations et délétions. Les mitochondries sont héritées de manière uniparentale maternelle. Les mitochondries maternelles sont la principale source d’ATP durant le développement précoce de l’embryon avant l’implantation. Il est présumé que la dysfonction des mitochondries joue un rôle clé dans le potentiel de développement diminué des ovocytes «plus âgés». Les femmes ayant une faible réserve ovarienne (la réserve ovarienne désigne le nombre de ­follicules antraux et pré-antraux dans les ovaires) et les femmes âgées ont une quantité significativement plus faible d’ADNmt que les femmes plus jeunes et les femmes ayant une réserve ovarienne normale. Une concentration plus élevée d’ATP est corrélée à un meilleur développement embryonnaire et à un taux d’implantation plus élevé [8, 9].

Le recours à la PMA allonge la période de fertilité d’une femme de quelques années seulement. Le taux de naissances vivantes après PMA diminue dramatiquement après l’âge de 40 ans et dans des conditions idéales ­(indice de masse corporelle normal, réserve ovarienne normale, pas de tabagisme, pas de comorbidités), il s’élève à 20–25%. Sur le site internet de la société amé­ricaine «Society for Assisted Reproductive Technology» (SART), les femmes ont la possibilité de calculer leur probabilité de naissance vivante au moyen d’un programme simple, de manière non biaisée et sans influence publicitaire (https://www.sartcorsonline.com/Predictor/Patient).

La probabilité de générer un embryon euploïde dans le cadre d’une fécondation artificielle dépend principa­lement de l’âge maternel, de la réserve ovarienne et du nombre d’ovocytes matures recueillis [9]. La réalisation d’un PGT-A (preimplantation genetic testing for aneuploidy) et d’un PGT-M (preimplantation genetic testing for monogenic diseases) sur les embryons est autorisée en Suisse depuis septembre 2017. Cette technique présuppose une fécondation artificielle. Pour ce faire, 5 à 6 jours après la fécondation, environ 5–8 cellules du trophectoderme (le futur placenta) sont prélevées du blastocyste en éclosion (fig. 3). Le NGS (next generation sequencing) permet le séquençage simultané et donc plus économique de grandes quantités d’ADN. Grâce à la résolution élevée, il est possible d’identifier facilement des aneuploïdies partielles ou segmentaires (fig. 4). L’analyse simultanée de toutes les cellules permet en outre de quantifier les mosaïques, car l’échantillon de trophectoderme peut contenir à la fois des ­cellules euploïdes et aneuploïdes. Le PGT-A semble permettre aux femmes de plus de 37 ans de mettre plus ­rapidement au monde un enfant, car la probabilité d’échec de l’implantation ou d’avortement diminue. Le prérequis est de disposer d’un nombre suffisant d’ovocytes et d’embryons, sachant toutefois que ce nombre décline en raison de la diminution liée à l’âge de la ­réserve ovarienne. Chez les femmes victimes d’avortements à répétition et chez celles victimes d’échecs d’implantation à répétition, les résultats obtenus jusqu’ici ne sont pas univoques. Quoi qu’il en soit, la biopsie du trophectoderme est supérieure en termes de taux de naissances vivantes à la biopsie embryonnaire, qui était pratiquée autrefois. L’aspect problématique est l’absence de résultats à long terme robustes relatifs aux enfants. Le maniement d’embryons qui sont en partie composés de cellules euploïdes et aneuploïdes (mosaïques) représente également un défi, car des enfants en bonne santé peuvent parfaitement naître d’embryons mosaïques. A l’heure actuelle, des preuves scientifiques confirmant l’efficacité de la PGT-A font ­encore défaut.

Dans le don d’ovocytes, les ovocytes d’une femme jeune, le plus souvent anonyme, sont fécondés par les spermatozoïdes du partenaire. A cet effet, la donneuse se soumet à une stimulation ovarienne et en général, plusieurs ovocytes sont ponctionnés et fécondés. ­Aujourd’hui, seul un embryon est transféré dans la plupart des cas. Les autres embryons sont cryoconservés. Les motifs les plus fréquents de recours à un don d’ovocytes sont l’âge maternel avancé (>40 ans) et les échecs répétés de la PMA. Le taux cumulatif de grossesses et de naissances vivantes après trois tentatives s’élève à plus de 80%, indépendamment de la cause de l’infer­tilité. En raison de l’âge en moyenne plus élevé et des comorbidités supplémentaires des receveuses d’ovocytes, les complications obstétricales sont plus fréquentes [10]. Avant un don d’ovocytes, le couple devrait bénéficier d’une consultation psychosociale. Contrairement au don de sperme, le don d’ovocytes est interdit en Suisse.

Avec le report de la planification familiale et la prise de conscience croissante de l’effet négatif de l’âge sur la fertilité, de plus en plus de femmes ont déjà fait congeler leurs ovocytes non fécondés «pour plus tard» («social freezing»). Il s’agit d’un moyen parfaitement valable pour mieux pouvoir concilier la fondation d’une famille et la carrière professionnelle. Toutefois, la cryoconservation des ovocytes devrait avoir lieu avant l’âge de 35 ans et elle ne devrait pas amener les femmes à se bercer dans un faux sentiment de sécurité. Dans l’idéal, il faudrait cryoconserver au minimum 8–10 ovocytes matures [11]. Le recours à la PMA en employant des ­ovocytes «plus jeunes» peut augmenter les chances de succès et diminuer le nombre d’avortements et d’aneuploïdies fœtales, qui surviennent plus fréquemment chez les femmes âgées, permettant ainsi d’éviter les dons d’ovocytes.

Un taux de natalité d’au minimum 2 enfants par femme est nécessaire pour le remplacement des générations. La société et les politiciens doivent déployer davantage d’efforts pour parvenir à une compatibilité entre vie professionnelle et famille. Il existe de multiples solutions pour encourager les couples à fonder une famille en temps opportun, incluant le soutien financier des jeunes couples, la création de logements peu onéreux, la garde d’enfants à un coût abordable et même la ­possibilité et l’acceptation du travail à temps partiel pour les deux partenaires, pour ne citer que quelques exemples.

L’utilisation de méthodes invasives et non invasives pour sélectionner l’embryon ayant le meilleur pronostic augmentera à l’avenir. Des études randomisées doivent cependant encore prouver que ces méthodes augmentent réellement le taux de naissances vivantes. Des ­résultats à long terme quant à la sécurité en termes de santé de toutes les techniques de PGT devraient être collectés à l’échelon national et international.

Nous, médecins, devrions intervenir activement et avec engagement dans la discussion relative aux influences sociétales sur l’âge des mères lors de la première naissance et à leur résolution, ainsi qu’à l’utilisation des traitements de PMA pour allonger la période de fertilité afin de parvenir à une conciliation minutieuse des points de discussion éthiques et des possibilités techniques.