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Schwäche, Bradykardie, Sehstörungen, Hyperkaliämie unter Digoxin
Aktuelles aus den Regionalen Pharmacovigilance-Zentren und Tox Info Suisse

Schwäche, Bradykardie, Sehstörungen, Hyperkaliämie unter Digoxin

Aktuell
Asmita Apte
Weitere Autoren
Hugo Kupferschmidt, Stefan Weiler
Ausgabe
2018/22
DOI:
https://doi.org/10.4414/smf.2018.03200
Swiss Med Forum. 2018;18(22):460-462
Affiliations
a Regionales Pharmacovigilance-Zentrum Zürich, Klinik für Klinische Pharmakologie & Toxikologie, UniversitätsSpital Zürich und Universität Zürich
b Tox Info Suisse, assoziiertes Institut der Universität Zürich

Publiziert am 30.05.2018

Ein aktueller Fall aus den Regionalen Pharmacovigilance-Zentren und Tox Info Suisse.

Folgen der UAW: Hospitalisation
Verlauf: Ohne Schaden erholt
Kausalitätsbeurteilung: Wahrscheinlich

Der klinische Fall

Die 78-jährige Patientin wurde aufgrund allgemeiner Schwäche, orthostatischen Schwindels und Nausea notfallmässig ins Spital eingewiesen. Digoxin wurde in einer Tagesdosis von 0,25 mg bei hypertensiver Herzkrankheit mit persistierendem Vorhofflimmern bereits seit längerer Zeit eingesetzt. Zusätzliche Sym­ptome der Patientin waren verschwommenes Sehen bei Hypotonie­neigung und Bradykardie. Elektrokardiographisch stellte sich ein bradykardes Vorhofflimmern (bis zu 36/min) mit muldenförmiger ST-Streckensenkung dar. Laborchemisch lag zudem ein akutes Nierenversagen bei chronisch eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin 283 µmol/l [Referenz: 44–80 µmol/l] bei Baseline eGFR ca. 50 ml/min/1,73 m2) sowie eine Hyperkaliämie von 7,1 mmol/l (Referenz: 3,3–4,5mmol/l] vor. Der Digitalisspiegel war mit 6,0 nmol/l [Referenz: 1,0–2,6 nmol/l] ebenfalls erhöht.
Es erfolgte eine Hospitalisation der Patientin. Digoxin, die diuretische und betablockierende Therapie (vgl. Eintrittsmedikation Tab. 1) wurden gestoppt. Eine intensive Hydrierung sowie Glukose/Insulin wurden zur Normalisierung des Kaliums initiiert. Bei Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie und Verdacht auf chronische Digoxinüberdosierung wurden 80 mg des Digitalis-spezifischen Antikörpers DigiFab® zur Reversion der Toxizität am selben Tag verabreicht. Es kam daraufhin zu einer Herzfrequenzzunahme sowie einer symptomatischen Verbesserung, weshalb auf eine weitere Verabreichung des Antikörpers verzichtet wurde. Die Pa­tientin konnte nach acht Tagen wieder im verbesserten Allgemeinzustand nach Hause entlassen werden.
Tabelle 1: Eintrittsmedikation der Patientin.
Digoxin Sandoz® (Digoxin) Tabletten 0,25 mg1-0-0-0
Marcoumar® (Phenprocoumon) Tabletten 3 mgGemäss INR
Zestril (Lisinopril) Tablette 5 mg0,5-0-0-0
Lasilacton® (Spironolacton) Tabletten 100 mg0,5-0-0,5-0
Nebilet® (Nebivolol) Tabletten 5 mg1-0-1-0
Torem® (Toresamid) Tabletten 10 mg1-0-0-0
Jardiance Met® (Metformin, Empagliflozin) Tabletten 5/500 mg1-0-1-0
Ryzodeg® Flextouch (Insulin degludec, Insulin aspart) 
Injektionslösung E s.c.0-18-18-0
Esomep MUPS® (Esomeprazol) Tabletten 40 mg1-0-0-0
Bactrim® forte (Sulfamethoxazol, Trimethoprim) Tablette 800 mg, 160 mg 1-0-1-0
Eltroxin® LF (Levothyroxin) Tabletten 0,05 mg0,5-0-0-0
Florinef® (Fludrocortison) Tabletten 0,1 mg1-0-0-0
Hydrocortison Galepharm® (Hydrocortison) Tabletten 10 mg1,5-0-0-0
Magnesium Diasporal® (Magnesium) Granulat 300 mg zuckerfrei1-0-0-0
Calcimagon D3® Forte (Calcii carbonas, Cholecalciferolum) Kautabletten1-0-0-0
Die Patientin litt zudem an einem Diabetes mellitus Typ 2, COPD-GOLD-Stadium 2, Klasse B, chronischer Nebenniereninsuffizienz, rezidivierenden Harnwegsinfekten, Struma multinodosa und einem chronischen lumbovertebralen Schmerzsyndrom.

Klinisch pharmakologische Beurteilung

Wirkungsmechanismus und Indikationen

Digoxin Sandoz® enthält als Wirkstoff Digoxin und als Hilfsstoff Lactose-Monohydrat. Digoxin ist ein Herzglykosid vom Cardenolidtyp, das aus den Blättern von Digitalis lanata (Wolliger Fingerhut) gewonnen wird [1]. Es erhöht die Herzmuskelkontraktilität aufgrund der durch die Hemmung der membranständigen Na/K-ATPase induzierten Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration und vermindert die Herzfrequenz durch Wirkung am sinuatrialen Knoten bei Verlängerung der Refraktärperiode des AV-Knotens [2, 3].

Überdosierungserscheinungen und ­unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)

Häufige Hauptmanifestationen einer Digoxinintoxikation sind Herzrhythmusstörungen mit ST-Senkungen, Benommenheit und Müdigkeit wie bei der unserer ­Patientin. Weiter kommen gastrointestinale und zen­tralnervöse Symptome vor. Selten kann es zu Sehstörungen wie bei der beschriebenen Patientin kommen; typisch sind Lichterscheinungen, Halos und Gelbsehen (Xanthopsie). Manifestationen einer lebensbedrohlichen Toxizität können schwere ventrikuläre Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie), Kammerflimmern, progressive Bradyarrhythmien oder Herzblock sowie Hyperkaliämien wie im Falle der Patientin beinhalten. Herzstillstand aufgrund von Herzkammerflimmern und Asystolen kann tödlich enden [1, 3].

Risikofaktoren für eine Intoxikation

Risikofaktoren für eine Digoxinintoxikation stellen Alter, Adipositas, Proteinbindungsminderung und renale Insuffizienz dar [3]. Zudem sollen Frauen aufgrund ihrer geringeren Muskelmasse sowie ihres niedrigeren Körpergewichts vermehrt von Digoxinüberdosierungen betroffen sein als Männer [5, 6]. Die ältere Patientin litt seit geraumer Zeit an einer chronisch eingeschränkten Nierenfunktion und wies bei Vorstellung ein akutes Nierenversagen auf. Diese renale Insuffi­zienz führt zu einer Verlängerung der Halbwertszeit und erhöhten Plasmaspiegeln [4]. In solchen Fällen empfiehlt die Schweizer Fachinformation, die Standarderhaltungsdosis bei älteren Patienten (≤0,25 mg/d) der renalen Clearance anzupassen [1].

Arzneimittelinteraktionen

Eine Auswahl an Substanzen, die auch zu einer verstärkten Digoxinwirkung respektive einer Konzentrationserhöhung gemäss der Schweizer Fachinformation bewirken können, sind in der Tabelle 2 aufgeführt [1].
Tabelle 2: Wirkung einzelner Medikamente bzw. Medikamentengruppen auf die Digoxinkonzentration [1, 7, 8].
WirkungMedikamente/Substanzen
Verstärkung der Glykosidtoxizität fraglichBasierend auf älteren Kasuistiken wurde empfohlen, auf Kalzium bei Glykosid­intoxikation zu verzichten wegen des Risikos für ventrikuläre ­Arrhythmien – dies wurde jedoch im Tierexperiment nicht bestätigt [7, 8]
Verstärkung der Glykosidtoxizität aufgrund medikamentös bedingter ­Hypokaliämie bzw. HypomagnesiämieElektrolythomöostase beeinflussende Arzneimittel;
Beispiele: Diuretika, Laxantien (Abusus), Benzylpenicillin, Amphotericin B, Kortikosteroide, ACTH, Salicylate, Lithiumsalze
Erhöhte Digoxinserumkonzentration durch Verhinderung der P-Glykoprotein-vermittelten Exkretion von DigoxinAtorvastatin, Kalziumantagonisten (z.B. Verapamil, Felodipin), Captopril, Spironolacton, Itraconazol, Chinin, Atropin, Ciclosporin, Ritonavir und ­Saquinavir, Antiarrhythmika (Chinidin, Amiodaron, Flecainid, Propafenon), Indomethacin und Alprazolam.
Erhöhte Digoxinserumkonzentration durch Herabsetzen des ­präsystemischen DigoxinmetabolismusAntibiotika;
Beispiele: Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin und ­Azithromycin), Tetrazykline, Gentamicin, Trimethoprim
Erhöhte Digoxinserumkonzentration durch unbekannte ­InteraktionsmechanismenDigoxin-interagierende Arzneimittel, einschliesslich Prazosin
Verstärkung der bradykardisierenden Wirkung und Verlängerung der ­atrioventrikulären ÜberleitungszeitBetablocker
Begünstigung von HerzrhythmusstörungenSuxamethoniumchlorid, Reserpin, trizyklische Antidepressiva, ­Sympathomimetika, Phosphodiesterasehemmer (z.B. Theophyllin).
Erhöhte Digoxinresorption durch Verminderung der Darmmotilität und Veränderung der P-Glykoprotein FunktionLoperamid
Die Patientin erhielt an möglichen interagierenden Substanzen Cotrimoxazol, Spironolacton und Furosemid, die – neben einer Niereninsuffizienz – zu erhöhten Digoxinplasmaspiegeln beigetragen haben könnten. Es wurde gelehrt, Kalzium bei Digitalisintoxikation zur Hyperkaliämie nicht zu verwenden. Dies basiert auf ­älteren Kasuistiken mit zeitlichem Zusammenhang zwischen Kaliumgabe und Digoxintoxizität, wurde jedoch im Tierexperiment nicht bestätigt [7, 8].

Therapie der Intoxikation

Die Reihenfolge der therapeutischen Massnahmen bei Digoxin richtet sich nach dem Schweregrad der Intoxikation (Tab. 3).
Tabelle 3: Therapie der Digoxinintoxikation nach Schweregrad und Symptomatik [1, 8–10].
Leichte DigitalisintoxikationDigoxin absetzen
Sorgfältige Überwachung des Patienten
Akute DigitalisintoxikationInnerhalb 1 Stunde nach Einnahme ­Aktivkohle 1 g/kg oral (bei Digitoxin gefolgt von repetitiver Gabe von 0,25 g/ kg alle 2 h) bei wachen und kooperativen Patienten.
Eine Magenspülung ist nicht indiziert.
Digitalisintoxikation mit ­bedrohlichen Herzrhythmusstörungen und/oder HyperkaliämienMonitoring auf Intensivstation
Bei komplexen ventrikulären Arrhythmien: Phenytoin, ­Lidocain oder Betablocker
Bei Hyperkaliämie: intravenöse Infusion von hochprozentiger Glukose und Insulin
Gabe eines Antidots: DigiFab®
Eine weitere Therapie der Wahl bei schwerer Digoxinintoxikation mit Hyperkaliämie (u.a. als Folge einer Kaliumverlagerung vom intra- zum extrazellulären Raum) ist die Behandlung mit einem spezifischen Digoxin-­Antikörperfragment, zum Beispiel DigiFab®, wie bei der beschriebenen Patientin [1, 8–11].
DigiFab® ist ein Polypeptid, welches das freie Glykosid zu unwirksamen Antikörper-Glykosid-Komplexen im Extrazellulärraum bindet und danach als Komplex über die Nieren ausgeschieden wird [10, 11]. Indikationen, UAW sowie Formeln zur Berechnung der nötigen Antikörpermenge bei Digitalisintoxikation sind in Tabelle 4 aufgeführt [9, 12]. Nach Gabe des Antidots tritt in der Regel eine Verbesserung in einer halben Stunde ein, die innerhalb von 3–4 Stunden den maximalen Effekt erreicht [10].
Tabelle 4: Indikationen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)und Berechnungsmöglichkeiten für DigiFab® [10–19]. 
Für weitere Informationen steht Tox Info Suisse unter 145 zur ­Verfügung.
IndikationenAlle potentiellen Digitalis-bedingten lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen
Kaliumkonzentrationen >5 mmol/lbei akuter Überdosierung
Chronische Digitalisintoxikation mit Dysrhythmien, signifikanten gastrointestinalen Symptomen, akutemBeginn von Bewusstseinsstörungen und Niereninsuffizienz
Serum-Digoxinkonzentrationen von ≥15 ng/ml (= 19,2 nmol/l) zu irgendeiner Zeit oder 
≥10 ng/ml (= 12,8 nmol/l) 6 h nach Ingestion
Ingestion von >10 mg bei Erwachsenen und >4 mg bei Kindern
UAWHautreaktionen mit Gesichtsschwellung (allergische Reaktionen)
Lokale Phlebitis
Serumkrankheit und Anaphylaxie (in der Theorie möglich)
Apnoe (einmaliges Ereignis bei Neugeborenen)
Verschlimmerung der kongestiven Herzinsuffizienz (13%)
Verschlimmerung der Hypokaliämie (13%)
Verschlimmerung vom Vorhofflimmern
Formeln zur Berechnung 
der ­nötigen AntikörpermengeBei bekannter Glykosiddosis: pro 1 mg eingenommenes Digoxin 64 mg DigiFab® verabreichen
Bei bekanntem Digoxinplasmaspiegel: Annahme: 80 mg Fab-Fragmente gebraucht um 1 mg Digoxin zu binden:
Fab [mg/kg] = Digoxin [nmol/l] × 0,31
Fab [mg/kg] = Digitoxin [nmol/l] × 0,031
Bei unbekannter Glykosiddosis und unbekanntem Plasmaspiegel: 400–500 mg DigiFab® intravenös über 15–30 min verabreichen. Wiederholung möglich.
Gemäss Bateman [13] sollte initial die Hälfte der berechneten Dosis gegeben werden. Wird innert 1–2 h kein ­Ansprechen festgestellt, sollte die zweite Hälfte gegeben werden. Zum Teil wird auch empfohlen, die zweite Hälfte derDosis über 12–24 h langsam intravenös zu verabreichen [14]. Weitere Autoren raten die Gabe von 80–160 mg als Bolus an, gefolgt von 0,5 mg/min über weitere 8–24 h [10, 15–17]. Gemäss anderenAutoren ist zudem bei Vorliegen von Risikofaktoren (Alter >55 Jahre, Herzkrankheiten, AV–Block jeden Grades, Hyperkaliämie >4,5 mmol/l, Bradykardie <60/min) auch ohne lebensbedrohlicheHerzrhythmusstörungen eine frühzeitige prophylaktische Gabe von Digoxin-spezifischen Fab-Antikörpern (½Dosis) indiziert, um die Prognose zu verbessern [18, 19].
Zwischen der Anwendung von Digoxin Sandoz® und dem Auftreten der oben beschriebenen Symptome mit bradykardem Vorhofflimmern, muldenförmiger ST-Streckensenkung, verschwommenem Sehen, Hyper­kaliämie und Schwäche bei Digoxinspiegelerhöhung besteht ein zeitlicher Zusammenhang. Bei Besserung im weiterem Verlauf nach therapeutischer Massnahmen mit Hydrierung sowie Glukose/Insulin und DigiFab® kann ein Abklingen der Symptome im Sinne einer positiven Dechallenge bewertet werden.
In Anbetracht des zeitlichen Zusammenhangs, der guten Dokumentation in der Fachinformation und Literatur wurde die Kausalität zwischen dem Auftreten oben genannter Symptome und Digoxin Sandoz® bei weiteren Risikofaktoren wie Niereninsuffizienz und interagierenden Begleitmedikamenten gemäss den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und des «Council for International Organizations of Medical Sciences» (CIOMS) formal als wahrscheinlich beurteilt.
Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
PD Dr. med. Stefan Weiler, PhD, MHBA
Klinik für Klinische Pharmakologie und Toxikologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
stefan.Weiler[at]usz.ch
 1 Arzneimittelinformation der Swissmedic Digoxin Sandoz® (www.swissmedicinfo.ch; 20.7.2017).
 2 Smith TW. Digitalis-Mechanisms of action and clinical use. N Engl J Med. 1988;318:318–58.
 3 Levine M, O’Connor A. Digitalis (cardiac glycoside) poisoning. In: UpToDate, Grayzel J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Zugriff am 20.7.2017).
 4 Giardina E, Lynne S. Treatment with digoxin: Initial dosing, monitoring and dose modification. In: UpToDate, Downey (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Zugriff am 20.7.2017)
 5 Bahadir K, Saygi S, Gungor H, Turk UO, Alioğlu E, Akyuz S, et al. Digoxin intoxication. An old enemy in modern era. J Geriatr Cardiol. 2012;9:237–42.
 6 Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med. 2002;347:1403–11.
 7 Bower JO, Mengle HA. The additive effect of calcium and digitalis: a warning, with a report of two deaths. JAMA. 1936;106:1151–3.
 8 Olson KR, et al. (eds.) Poisoning and Drug Overdose. 6th ed. New York: McGraw-Hill Lange. 2012.
 9 Karow T, Lang Roth R. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 2017. Eigenverlag. Kapitel Herzglykoside.
10 http://toxinfo.ch/antidot_de. Antidotmonographien: ­Digitalis-Antidot (Zugriff am 20.7.2017).
11 Smith TW, Haber E, Yeatman L, Butler VP Jr. Reversal of advanced digoxin intoxication with Fab fragments of digoxin-specific antibodies. N Engl J Med. 1976;294:797–800.
12 Arzneimittelinformation der Swissmedic DigiFab® (www.swissmedicinfo.ch; 20.7.2017)
13 Bateman DN. Digoxin-specific antibody fragments. Toxicol Rev. 2004;23:135–43.
14 Furger P, et al. Turbo-Notfallmedizin. 2nd ed. Schweiz: Editions D&F GmbH. 2012.
15 Zilker T. Klinische Toxikologie für die Notfall- und Intensivmedizin. Bremen (DE): UNI-Med Verlag AG. 2008.
16 Eyer F, et al. Free and total digoxin in serum during treatment of acute digoxin poisoning with Fab fragments: case study. Am J Crit Care. 2010;19:387–91.
17 Schaumann W, et al. Kinetics of the Fab fragments of digoxin antibodies and of bound digoxin in patients with severe digoxin intoxication. Eur J Clin Pharmacol. 1986;30;527–33.
18 Baud FJ, et al. Acute digitalis poisoning: Prognosis and management. J Toxicol Clin Toxicol. 2000;38:168–9 (abstract).
19 Lapostolle F, et al. Digoxin-specific Fab fragments as single first-linetherapy in digitalis poisoning. Crit Care Med. 2008;36:3014–8.

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