Der besondere Fall

Ein ­Heerfordt-Syndrom muss nicht immer eine Sarkoidose sein

Febris uveoparotidea

DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2020.08450
Veröffentlichung: 26.08.2020
Swiss Med Forum. 2020;20(3538):504-506

Alexandra L. E. Hubler, dipl. Ärztina; KD Dr. med. Elisabeth Webera; Dr. med. Annelies Schniderb; Dr. med. Stephan Ullrichc; Dr. med. Bettina Landaud; Prof Dr. med. Lars C. Hubera

Stadtspital Waid und Triemli, Zürich: a Klinik Innere Medizin, Departement Innere Medizin; b Klinik für Viszeralchirurgie, Departement Chirurgie; Institut für Radiologie und Nuklearmedizin, Departement Medizinische Plattformen; d Institut für Pathologie, Departement Medizinische Institute

Hintergrund

Wir berichten über einen bis anhin gesunden jungen Patienten, der sich klinisch mit dem Bild einer Febris uveoparotidea vorstellte. Die Abklärungen führten zu einer seltenen Diagnose mit einer bisher nicht beschriebenen Assoziation.

Fallbericht

Anamnese

Ein bisher gesunder, 43-jähriger Patient stellte sich mit Fieber, beidseitiger Parotitis, Uveitis, Mundtrockenheit und Gliederschmerzen auf unserer Notfallstation vor. Die Beschwerden dauerten bereits eine Woche an und zeigten unter empirischer Antibiotikatherapie (Amoxicillin-Clavulansäure) keine Besserung. Die persönliche Vorgeschichte, Reise- und Familienanamnese waren bland. In der Systemanamnese berichtete der Patient über intermittierende, wandernde und jeweils spontan regrediente, diffuse Gelenkbeschwerden mit Schmerzen und Schwellung an einzelnen grossen Gelenken seit fünf Jahren. Diese dauerten jeweils nur Tage bis wenige Wochen und wurden vom Hausarzt mit Analgetika behandelt. Eine Gelenkpunktion sei aber nie durchgeführt worden.

Status

Der Patient präsentierte sich febril (Körpertemperatur bis 40 °C), die übrigen Vitalparameter waren normal. In der klinischen Untersuchung imponierte eine Schwellung beider Parotiden. Zeichen für eine Tonsillitis oder einen pharyngealen Entzündungszustand lagen nicht vor. Zervikal und supraklavikulär waren diskret vergrösserte, indolente Lymphknoten palpabel, die übrigen Lymphknotenstationen waren frei. Bei klinisch apparenter Xerophthalmie wurde zudem eine bilaterale Panuveitis festgestellt.

Befunde

Die rein klinische Präsentation entsprach damit dem Syndrom einer Febris uveoparotidea (Heerfordt-Syndrom). Der primäre Verdacht galt somit einer Sarkoidose, wobei differentialdiagnostisch diverse infektiöse und autoimmune Entitäten in Betracht gezogen wurden.

Laboranalytisch zeigte sich eine Leukozytose von 27 900/μl (Norm: <10 200/μl) mit Neutrophilie und ­Monozytose sowie ein erhöhtes C-reaktives Protein bis 300 mg/l (Norm: <5mg/l). Zusätzlich konnten eine bereits seit einem halben Jahr in undulierendem Ausmass bekannte Thrombozytose von maximal 820 000/μl (Norm: <370 000/μl) und eine bisher nicht bekannte hypochrome, mikrozytäre, hyporegeneratorische Anämie 10,3 g/dl (Norm: >13,5g/dl) dokumentiert werden. Die Leber- und Nierenparameter waren normwertig. Bei inkomplettem Impfstatus konnte serologisch eine akute Mumps-Infektion ausgeschlossen werden (IgM negativ / IgG positiv), die Syphilis-Antikörper (TPPA) und das HIV-Screening waren unauffällig. Eine Primoinfektion mit Epstein-Barr- oder Zytomegalievirus wurde ebenfalls ausgeschlossen. Auch war der Quantiferontest negativ – wobei der Patient zudem keine klinischen Hinweise für eine aktive Tuberkulose zeigte. Blut- und Urinkulturen blieben ohne Wachstum. Bezüglich autoimmuner Ursachen der Parotitis, Xerophthalmie und Xerostomie waren Rheumafaktoren, antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-SSA/-SSB-Antikörper und die Proteinelektrophorese unauffällig.

Sonographisch stellten sich die Parotiden hyperperfundiert dar, jedoch ohne Hinweise für eine Abszedierung oder Lithiasis. In der zervikothorakoabdominalen Computertomographie fand sich schliesslich eine diffus konfluierende Lymphadenopathie abdominal, mesenterial und weniger ausgeprägt auch mediastinal und zervikal (Abb. 1).

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Abbildung 1: Computertomographie (A: coronar, B: axial) mit mesenterialer Lymphadenopathie.

Somit bestand zusätzlich die Differentialdiagnose ­eines Lymphoms. Zur Diagnosesicherung war eine Stanzbiopsie des zervikalen Lymphknotens nicht ausreichend: Sie zeigte Anteile eines solitären, epitheloidzelligen Granuloms mit vereinzelten Riesenzellen, ­wobei die Diagnose ­einer Sarkoidose histologisch aus diesem Gewebe nicht gestellt werden konnte.

Nach interdisziplinärer Besprechung erschienen weiterführende Analysen an diesem marginalen Gewebe nicht zielführend und die Diagnose musste bei Differentialdiagnose eines Lymphoms erzwungen werden. Es wurde deshalb die komplette Exzision eines pathologischen Lymphknotens im Mesenterium angestrebt.

Diagnose

Bereits im Schnellschnitt wurde der Verdacht auf eine Infektion mit Tropheryma (T.) whipplei bei granulomatöser Lymphadenitis, Nachweis von Riesenzellen und PAS-positiven Makrophagen geäussert (Abb. 2).

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Abbildung 2: Histologie (PAS-Färbung, 1:200) abdominaler Lymphknoten mit PAS-positiven Makrophagen (Pfeil).

Dieser Verdacht wurde mittels PCR-Diagnostik bestätigt – es handelte sich damit um die Diagnose eines Morbus (M.) Whipple. Zwecks Evaluation des häufig beobachteten Duodenalbefalls und der damit einfach möglichen Kontrolle des therapeutischen Ansprechens erfolgten endoskopische Stufenbiopsien des Duodenums, in denen aber weder histologisch noch molekularbiologisch T. whipplei nachgewiesen wurde. Ebenso fanden sich weder echokardiographisch noch aufgrund der Liquordia­gnostik Hinweise für eine kardiale Beteiligung oder einen zentralen Befall. Bei klinisch zu diesem Zeitpunkt nicht vorliegenden Arthritiden konnte keine Diagnostik der Gelenkflüssigkeit durchgeführt werden.

Therapie und Verlauf

Der Patient wurde initial mit Ceftriaxon intravenös über zwei Wochen und danach mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol per os weiterbehandelt, worunter sich Klinik und Entzündungsparameter vollständig normalisierten. Eine ophthalmologische Kontrolle unter Antibiotikatherapie zeigte eine komplette Remission der Uveitis. Der Patient blieb in den weiteren ambulanten Kontrollen bis heute (knapp zwei Jahre nach Manifestation) asymptomatisch bei guter Verträglichkeit der Antibiotikatherapie.

Diskussion

Bei unklarem Entzündungszustand mit Uveitis, Parotitis und intraabdomineller Lymphadenopathie ist die Differentialdiagnose breit. Neben einem Lymphom müssen infektiöse und immunologische Erkrankungen in Betracht gezogen werden [1, 2]. Häufig ist dann eine bioptische Abklärung zur Diagnosestellung zwingend. Eine Stanzbiopsie genügt nur, wenn damit eine eindeutige Diagnose gestellt werden kann. Ansonsten muss – wie in unserem Fall – eine vollständige Exzision eines Lymphknotens angestrebt werden [3]. Der histologische Nachweis einer undifferenzierten granulomatösen Entzündung ist unspezifisch (Tab. 1).

Tabelle 1: Differentialdiagnose der granulomatösen Lymphadenopathie [1].
ErkrankungErreger/Auslöser(Erreger-)Charakteristika
Brucellose/
Mittelmeerfieber
Brucella spp.Gramnegatives Stäbchen, Zoonose (Kontakt oder via kontaminierte ­Nahrung)
Q-FieberCoxiella burnettiiGramnegatives Stäbchen, Zoonose (aerogen durch Sporen in Faeces, Wolle, Heu, etc.)
LuesTreponema pallidumSpirochät, sexuell übertragbar
LepraMycobacterium lepraeSäurefestes Stäbchen, Tröpfcheninfektion
TuberkuloseMycobacterium tuberculosisSäurefestes Stäbchen, aerogen übertragbar
KatzenkratzkrankheitBartonella henselaeGramnegatives Stäbchen, Zoonose (durch Speichel von Katzen)
Morbus WhippleTropheryma whippleiGrampositives/gramvariables Stäbchen, fäkal-oral übertragbar
ToxoplasmoseToxoplasma gondiiProtozoon, Zoonose (fäkal-oral durch Faeces von Katzen)
HistoplasmoseHistoplasma capsulatumSporenbildende dimorphe Pilze, durch Inhalation von Sporen übertragen
Sarkoidose/
Löfgren-Syndrom
Unklarer AuslöserMögliche Pathogenese [2]: Umwelteinflüsse (inhalative Noxen), immun vermittelt (TNF-alpha, Interleukine), genetische Prädisposition (HLA-DRB1 und andere)

In unserem Fall führte die Kombination von Klinik (Fieber, Parotitis, Uveitis) und granulomatöser Entzündung zur initialen Hypothese einer Sarkoidose, da diese als pathognomonische Ursache für ein Heerfordt-Syndrom mit Fieber, Parotitis, Uveitis (und fakultativ auch einer ­Fazialisparese) gilt. Auch «pathognomonische» Befunde haben aber eine Differentialdiagnose – dies konnte hier mit dem Nachweis von T. whipplei und damit der Dia­gnose eines M. Whipple eindrücklich gezeigt werden.

Der M. Whipple gilt als Vollbild der Infektion mit dem gram-variablen, PAS-positiven, lediglich intrazellu­lär wachsenden und stäbchenförmigen Bakterium T. whipplei [4]. Die Bakterien wachsen in Makrophagen, die sich histologisch als schaumig transformiert präsentieren. Der Infektionsweg von T. whipplei erfolgt meist fäkal-oral, seltener auch oral-oral oder über re­spiratorische Sekrete [5]. Die Inzidenz variiert zwischen 1–6 Fällen pro 10 000 000 Personenjahren, wobei hier aufgrund des häufig sehr oligosymptomatischen Verlaufs und der schwierigen Diagnosestellung eine hohe Dunkelziffer besteht. Die Erkrankung zeigt eine höhere Prävalenz bei Männern. Das mediane Alter bei Dia­gnosestellung liegt bei 50 Jahren [6].

Die Klinik des M. Whipple umfasst typischerweise eine initiale Phase mit intermittierenden seronegativen ­Arthritiden, Diarrhoe und Steatorrhoe aufgrund intestinaler Entzündung, Fieber und Gewichtsverlust [7]. ­Zudem bestehen in dieser Phase häufig auch Lymphadenopathien und diffuse Bauchschmerzen. In Blutbild und Chemie können eine Hypoalbuminämie und eine Anämie vorliegen. Als Teil des klassischen M. Whipple mit üblicherweise Duodenalbefall oder als isolierte Erkrankung können spezifische Organsysteme betroffen sein, insbesondere die Augen (Uveitis), das Herz (Endokarditis) und das Zentralnervensystem (Demenz, Ataxie, internukleäre Ophthalmoplegie) [5]. Bei Nachweis von M. Whipple ist demnach als einfachste Screening-Methode der häufigsten Organmanifestationen eine ophthalmologische Untersuchung, eine PCR-Untersuchung des Liquors und eine Echokardiographie anzustreben, zudem Duodenalschleimhaut-­Biopsien falls die Diagnose anderweitig gestellt wurde [7]. Welche Organsysteme bei einem nicht klassischen oder einem wenig typischen M. Whipple im Sinne eines Screenings untersucht werden müssen, ist anhand der spärlichen Literatur nicht bekannt. Ob die Parotitis in unserem Fall direkt durch Whipple-Bakterien oder durch ein para­infektiöses Epiphänomen ausgelöst wurde, verbleibt letztlich unklar. Eine Biopsie war bei rasch regredientem klinischem Befund nicht möglich.

Aufgrund des fehlenden Wachstums in üblichen Kulturmedien und innert der üblichen Kultur-Zeit (die Verdopplungszeit des Bakteriums beträgt 18 Tage) sind andere Untersuchungsmethoden für die Diagnosestellung nötig [4]. Üblicherweise wird die Diagnose eines M. Whipple durch die histologische Gewebeuntersuchung und PCR nicht invasiver Proben (Faeces, Speichel, Blut) vermutet und durch invasive Proben (Duodenalschleimhaut, Lymphknoten, Herzklappe, Liquor oder andere Ergussflüssigkeiten) bestätigt. Histologisch ist T. whipplei intrazellulär in Vakuolen durch die PAS-Färbung nachweisbar. Zur Differenzierung ebenfalls PAS-positiver Mykobakterien erfolgt zudem eine Ziehl-Neelsen Färbung [5].

Durch eine zielgerichtete Antibiotikatherapie zeigt sich bei der Infektion mit T. whipplei meist eine rasche Besserung der Symptomatik innert weniger Wochen. Zur Eradikation der Bakterien ist aufgrund der langen Verdopplungszeit der Bakterien eine längerfristige Therapie notwendig, da ansonsten häufig innert der ersten zwei Jahre Rezidive vorkommen [7]. Bei unserem Pa­tienten wurde nach initial intravenöser Therapie mit Ceftriaxon über zwei Wochen eine Antibotikatherapie mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (2 × 160/800 mg/Tag) für insgesamt 18 Monate durchgeführt, wonach sich nach insgesamt 20 Monaten im MRI keine residuelle mesenteriale Lymphadenopathie zeigte. Gemäss Literatur wird aber auch eine lebenslange Therapie diskutiert, insbesondere (wie in unserem Fall) bei fehlender Möglichkeit der Kontrolle des Therapieerfolges mittels Duodenalbiopsien.

Das Wichtigste für die Praxis

An diesem Fall bestätigen sich die «Faustregeln des diagnostischen ­Prozesses»[8]:

• Genaue Anamnese und Untersuchung sind entscheidend: Die langjährigen, wandernden Gelenksschmerzen in Zusammenhang mit dem aktuellen Entzündungszustand hätten uns schon früher auf die richtige Fährte bringen können.

• Gefährliche Krankheiten dürfen nicht verpasst werden. In Annahme einer akuten Sarkoidose hätte der empirische Beginn mit Steroiden einen potenziell fatalen Verlauf nehmen können.

• Pathognomonische Symptome und Zeichen sind selten. Auch wenn sie vorliegen (hier: ein Heerfordt-Syndrom), sollten sie kritisch hinterfragt und weitere Differentialdiagnosen zumindest in Betracht gezogen werden.

• «Go where the money is» («Sutton’s Law»): Hier konnte erst die vollständige Exzision eines Lymphknotens die Diagnose erzwingen. Dies sollte bei nicht eindeutiger Histologie in der Biopsie immer angestrebt werden.

• «Alles unter einen Hut bringen» («law of parsimony», «Ockham‘s razor»): Die Assoziation von Heerfordt-Syndrom und Morbus Whipple ist unseres Erachtens bisher nicht beschrieben. Ob es sich dabei um eine kausale ­Assoziation oder eine Koinzidenz handelt, bleibt unklar

Disclosure statement

Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert

Korrespondenzadresse

Alexandra L. E. Hubler,
dipl. Ärztin
Institut für Notfallmedizin
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
alexandra.hubler[at]hotmail.com

Literatur

1 James DG. A clinicopathological classification of granulomatous disorders. Postgrad Med J. 2000;76(898):457–65.

2 Moller DR, Rybicki BA, Hamzeh NY, Montgomery CG, Chen ES, Drake W, et al. Genetic, Immunologic, and Environmental Basis of Sarcoidosis. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(Supplement_6):S429–S436.

3 Johl A, Lengfelder E, Hiddemann W, Klapper W, German Low-grade Lymphoma Study G. Core needle biopsies and surgical excision biopsies in the diagnosis of lymphoma-experience at the Lymph Node Registry Kiel. Ann Hematol. 2016;95(8):1281–6.

4 Raoult D, Birg ML, La Scola B, Fournier PE, Enea M, Lepidi H, et al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med. 2000;342(9):620–5.

5 Dolmans RA, Boel CH, Lacle MM, Kusters JG. Clinical Manifestations, Treatment, and Diagnosis of Tropheryma whipplei Infections. Clin Microbiol Rev. 2017;30(2):529–55.

6 von Herbay A, Otto HF, Stolte M, Borchard F, Kirchner T, Ditton HJ, et al. Epidemiology of Whipple’s disease in Germany. Analysis of 110 patients diagnosed in 1965–95. Scand J Gastroenterol. 1997;32(1):52–7.

7 Fenollar F, Lagier JC, Raoult D. Tropheryma whipplei and Whipple’s disease. J Infect. 2014;69(2):103–12.

8 Speich R. Der diagnostische Prozess in der Inneren Medizin: Entscheidungsanalyse oder Intuition? Schweiz Med Wochenschr. 1996;127(31/32):1263–79.

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