Was ist Ihre Diagnose?

Auslöser eines schweren, reanimationsbedürftigen Schocks

Metformin-assoziierte ­Laktatazidose

DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2019.03436
Veröffentlichung: 24.04.2019
Swiss Med Forum. 2019;19(1718):300-302

Dr. med. Hanna Sophie Giessena, Dr. med. Annic Baumgartnerb, Prof. Dr. med. Philipp Schuetzb,c

a Zentrum für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Klinik für Intensivmedizin, Universitätsklinik Eppendorf, Hamburg, Deutschland; b Allgemeine Innere und Notfallmediziin, Kantonsspital Aarau; c Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus, Kantonsspital Aarau

Fallbeschreibung

Eine 74-jährige Patientin war von ihrem Ehemann bewusstlos im Bett liegend vor­gefunden worden, nachdem Sie bereits in den vergangenen Tagen über Unwohlsein mit Übelkeit und Erbrechen geklagt hatte. Der Rettungsdienst fand die Patientin zentralisiert, ­dehydriert und mit Schnappatmung vor, als initialer Rhythmus liess sich eine Asystolie dokumentieren. Es wurde mit der mechanischen und medikamentösen Reanimation begonnen. Nach 40 Minuten kam es zum Wiedererreichen eines eigenen Kreislaufs.

Aus der medizinischen Vorgeschichte war ein metabolisches Syndrom mit Diabetes mellitus Typ 2, arterieller Hypertonie, Dyslipidämie und Adipositas bekannt. Für den Diabetes erhielt die Patientin ein Biguanid (Metformin), einen DDP-4-Hemmer (Januvia®) und ein «bed-time»-Insulin (Levemir®), wobei das Diabetesmanagement der Pa­tientin von den Angehörigen sowie dem Hausarzt als sehr marginal beschrieben wurde. Zudem nahm sie ­regelmässig einen ACE-Hemmer und ein Schleifendiuretikum ein.

Im Schockraum präsentierte sich eine intubierte, katecholaminpflichtige Patientin mit einem GCS 3 und ­einem bradykarden, junktionalen Ersatzrhythmus ­sowie einer ausgeprägten Hypothermie von 31,7 °C. Aufgrund einer initialen Hypoglykämie (Blutzucker 3,7 mmol/l) waren durch den Rettungsdienst bereits 12 g Glukose verabreicht worden.

In der Blutgasanalyse liess sich eine schwere meta­bolische Azidose dokumentieren. Der pH- Wert betrug 6,6 und der Laktatspiegel lag bei 14,4 mmol/l. Laborchemisch zeigte sich zudem eine akutes Nierenver­sagen mit einem Kreatinin von 927 μmol/l und einer ausgeprägten Dyselektrolytämie (Na 127 mmol/l, K 6,2 mmol/l, Mg 1,37 mmol/l, Bicarbonat <5 mmol/l, Phosphat  5,17 mmol/l). Es gab keinen Hinweis auf eine Anämie, der HbA1c-Wert zeigte mit 9,2% eine ungenügende Langzeit-Blutzuckerkon­trolle an.

1. Was ist die wahrscheinlichste Ursache für die ­metabolische Azidose der Patientin?


a) Ketoazidose

b) Metformin-assoziierte Laktatazidose

c) Medikamentenintoxikation

d) Akute gastrointestinale Blutung

e) Kardiogener Schock

Laborchemisch war eine Laktatazidose erkennbar, mit einem normalen Plasmachloridspiegel und einer erhöhten Anionenlücke. Zur ätiologischen Differenzierung zwischen einer Laktatansammlung aufgrund der fehlenden Weiterverarbeitung des Laktats unter Hypoxie bei Gewebeminderperfusion im Rahmen der Zellatmung (Laktatazidose Typ A) und einer Laktatakkumulation durch vermehrte Laktatproduktion ohne Hypoxie im Rahmen einer Laktatazidose Typ B [12], die beispielsweise bei akutem Leberversagen, Kurzdarmsyndrom oder Tumorerkrankungen entsteht, folgten weitere Untersuchungen. Durch den fehlenden Nachweis von Ketonkörpern im Rest-Urin liess sich eine Ketoazidose als Ursache des Schockzustandes der Patientin auszuschliessen. Bei einem negativen Alkoholtest und unauffälligem Toxizitäts-Screening ergaben sich keine Hinweise auf eine äthyltoxisch bedingte Laktat­azidose Typ B im Rahmen einer möglichen Alkoholintoxikation in suizidaler Absicht. Weitere Hinweise auf eine akute Typ-B-Laktatazidose gab es klinisch, laborchemisch und fremdanamnestisch nicht. Computertomographisch konnten eine intrakranielle Blutung und eine Lungenembolie ausgeschlossen werden. Diffuse ST-Verän­derungen im EKG deuteten auf eine kardiale Mitbeteiligung hin, jedoch zeigten sich echokardio­graphisch keine Wandbewegungsstörungen oder Rechtsherzbelastungszeichen, sodass eine kardiale Schockursache trotz erhöhter kardialer Biomarker unwahrscheinlich war. In der klinischen Untersuchung und bei stabilen Hämoglobinwerten fand sich kein Hinweis auf eine akute gastrointestinale Blutung.

Zum Nachweis einer möglichen Vergiftung wurde die Serumosmolalität gemessen und berechnet (2× Na­trium + Glucose + Harnstoff). Die Differenz zwischen gemessener und berechneter Osmolalität, die sogenannte osmotische Lücke, lag deutlich über dem Grenzwert von 15 mosmol/kg und gab somit einen Hinweis auf eine Intoxikation mit osmotisch wirksamen Substanzen. Aufgund des bekannten Diabetes mellitus, der schweren Azidose, Hypothermie und des akuten Nieren­versagens sowie Nausea und Erbrechen in der Ana­mnese wurde ein Metforminspiegel bestimmt, der fast 70-fach über der Norm lag (68,8 mg/l, Normwerte 0,1–1,0mg/l). Somit wurde die Diagnose einer Metformin-assoziierten Laktatazidose (MALA) mit schwerem Herzkreislaufversagen und Schock gestellt. Zudem bestand sicherlich eine sekundäre Typ-A-Laktat­azidose im Rahmen der schockbedingten Hypoxie und Minderperfusion.

2. Was ist die Therapie der Wahl bei einer schweren MALA?


a) Aktivkohle

b) Hämofiltration/-dialyse

c) Hydratation

d) Diuretika

e) Antidot

Ein spezifisches Antidot für Metformin existiert nicht. Die Therapie besteht in der hämodynamischen Stabilisierung und der Sicherstellung der Oxygenierung. Aktivkohle kann wegen der verzögerten intestinalen Resorption auch noch nach mehreren Stunden zur Dekontaminationstherapie eingesetzt werden. Bei einer schweren metabolischen Azidose ist ein Nierenersatzverfahren indiziert [1, 10, 12] (Tab. 1).

Tabelle 1: Therapieübersicht bei Metformin-assoziierter Laktatazidose.
1) KreislaufstabilisierungKatecholamine, Volumenmanagement, Intubation
2) AktivkohleKann zur Adsorption mehrere Stunden nach Intoxikation ­appliziert werden
3) BikarbonatPufferung bei pH-Werten von <7,1
Nachteile:
 Linksverschiebung der Hämoglobin-Dissoziationskurve
 vermehrte CO2-Produktion
 Verschlechterung einer intrazellulären Azidose
 Vasodilatation nach Bolusgabe
 Natriumbelastung
4) NierenersatzverfahrenEinsatz bei ausgeprägter metabolischer Azidose
  Hämodialyse effektiver zur Ausgleichung der Dyselektrolytämie
 bei Kreislaufinstabilität kontinuierliches Verfahren (CVVH)
 Korrektur der Azidose und Elimination des Metformins
5) HypothermieNeuroprotektiv, daher nur langsam ausgleichen
CVVH: kontinuierliche venovenöse Hämofiltration

Nach Aufnahme auf die Intensivstation und Hämofil­tration wurde mit dem kontrollierten Aufwärmen der Patientin auf 35 °C begonnen. Durch die Hämofiltration liess sich die Elektrolytstörung ausgleichen. Die Pa­tientin erholte sich langsam, sodass sie extubiert und das Nierenersatzverfahren nach zwei ­Wochen beendet werden konnte. Nach einem zehntägigen Zustand der «unaware wakefullness» ohne Interaktion mit der Umgebung, jedoch erhaltener Funktion im Elektroen­zephalogramm, wurde sie zunehmend wacher und schliesslich mobilisations- und kontaktfähig. Auch war die Niere im Verlauf wieder funktionsfähig mit einer noch deutlich reduzierten glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 30 ml/min/m2.

Retrospektiv muss die Schockursache als multifakto­riell angesehen werden. Es ist von einer Dehydration aufgrund der reduzierten Flüssigkeitsaufnahme im Rahmen der gastrointestinalen Beschwerden mit konsekutiver prärenaler Niereninsuffizienz auszugehen, die zusätzlich durch die Einnahme von Diuretika und ACE-Hemmern verstärkt wurde. Dies führte wahrscheinlich zur Metforminakkumulation mit schwerer metabolischer Azidose, die wahrscheinlich den Herzkreislauf​stillstand verursachte. Die Hypothermie war neuroprotektiv und verringerte durch Reduktion der zerebralen Stoffwechselprozesse einen schlimmeren hypoxischen Hirnschaden.

Der hohe Metforminspiegel und der protrahierte Verlauf mit initialer Persistenz der Laktatazidose trotz ­adäquater Korrektur mit Volumen und Hämofiltration erhärten die Diagnose einer MALA.

Diskussion

Metformin ist und bleibt gemäss den aktuellen Leit­linien der internationalen Diabetesgesellschaften das optimale Medikament zur Monotherapie des Diabetes mellitus Typ 2 [3, 5]. Es senkt den Hba1C-Wert um ca. 1% durch Verbesserung der Insulinwirkung auf Leber und Muskel und hat zusätzlich einen positiven Effekt auf Gewicht und Metabolie. Metformin induziert keine Hypoglykämien, es ist bis auf gastrointestinale Nebenwirkungen, die sich mit langsamem Auftitrieren der Dosis reduzieren lassen, gut verträglich und kostengünstig. Die Plasmaspitzenkonzentrationen sind bei unretardierten Präparaten nach ein bis drei Stunden erreicht, bei retardierten nach vier bis acht Stunden [13]. Aufgrund des erhöhten Risikos einer Laktatazidose werden von den Fachgesellschaften eine Niereninsuffizienz mit einer GFR <30 ml/min und eine Herzinsuffizienz NYHA III–IV, eine aktive oder progrediente Leberinsuffizienz und eine respiratorische Partial- oder Globalinsuffizienz als Kontraindikationen zur Metformintherapie angegeben [5, 11, 12]. Das Risiko der Laktat­azidose erhöht sich ebenfalls bei chronischem Alkohol­abusus, einer lokalen (akuter ischämischer Infarkt) oder systemischen Gewebeminderperfusion bei hämodynamischer Instabilität und Schock jeglicher Ursache [9, 11, 12], sodass zwei Tage vor und nach Allgemein­anästhesien und intravenösen Kontrastmittelgaben kein Metformin verabreicht werden sollte [11, 12].

Die Pathogenese der MALA ist komplex. Metformin führt zu verstärkter Glukoseaufnahme in peripheres Gewebe wie Muskel und Leber und hemmt die Gluconeogenese in der Leber. Damit kommt es zur Akkumulation von NADH im Zitratzy­klus, was wiederum die Konversion von Laktat in Pyruvat hemmt. So steigt der Laktatspiegel im Blutplasma [7, 8]. Dennoch bleibt der Laktatspiegel bei mit Metformin therapierten Patienten normalerweise unter 2 mmol/l [10, 12]. Eine schwere MALA entsteht erst, wenn es bei Patienten aufgrund der rein renalen Elimination im Rahmen ­einer akuten Niereninsuffizienz zur Akkumulation kommt [6, 11].

3. Wie ist die Prävalenz der MALA?


a) <10 : 100 000 mit Metformin therapierten Patienten

b) Ca. 100 : 100 000 mit Metformin therapierten Patienten

c) Ca. 250 : 100 000 mit Metformin therapierten Patienten

d) Ca. 1000 : 100 000 mit Metformin therapierten Patienten

Symptome einer MALA sind abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Tachypnoe und Hypothermie. Es können Herzrhythmusstörungen und Hypotonie auftreten, ebenso wie kognitive Defizite, Verwirrung bis hin zum Koma [2, 4, 12]. Die Inzidenz der MALA ist mit <10 Fällen pro 100 000 aller mit Metformin therapierten Patienten sehr gering [10].

Ob in diesen Fällen tatsächlich Metformin Haupt­verursacher der Laktatazidose ist, bleibt umstritten. Bodmer et al. beschreiben 2006, dass lediglich fünf von 50 048 untersuchten Typ-2-Diabetespatienten eine Laktatazidose entwickelten, davon stand nur ein Pa­tient unter einer Metformin-Monotherapie, die anderen vier Patienten wurden mit Kombinationstherapien behandelt [6]. Ein Patient entwickelte eine Laktatazidose unter einer Therapie mit Sulfonylharnstoffen. Zu den gleichen Ergebnissen kamen auch Crowley et al. 2017 in ihrer Metaanalyse [11]. Alle betroffenen Patienten wiesen zur Laktatazidose prädisponierende Krankheiten auf, wie eine Leberzirrhose oder eine hypertensive Herzkrankheit. Somit stellt sich die Frage, ob nicht die Erkrankung des Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit weiteren, prädisponierenden Erkrankungen zur Entwicklung einer Laktatazidose führt statt die Therapie mit Metformin. Fakt ist, dass die Laktat­azidose unter Metformin nicht signifikant häufiger auftritt als unter Therapie mit anderen oralen Diabetesmedikamenten und meist im Zusammenhang mit ­einer klinischen Verschlechterung des Patientenbe­findens (Infektion, Gastroenteritis, Alkoholmissbrauch) steht [6, 11].

4. Ab wann ist die Therapie mit Metformin zu beenden (Mehrfachnennungen möglich)?


a) Bei Auftreten von Nausea

b) Bei GFR <50 ml/min/1,73 m2

c) Bei Auftreten einer kritischen Ischämie zum Beispiel im Rahmen einer pAVK

d) Ab einer GFR <30 ml/min/1,73 m2

Die Diabetesguidelines empfehlen, Metformin ab einer GFR <30 ml/min abzusetzen. In einem GFR-­Bereich zwischen 30–45ml/min muss einen nieren­adaptierte Dosisanpassung erfolgen, bei leicht eingeschränkter GFR von 56–60ml/min kann Metformin durchaus eingesetzt werden [3, 12]. Generell gilt: Bei ­allen mit Metformin therapierten Patienten sollten regelmäs­sige Kreatininkontrollen durchgeführt werden (Tab. 2).

Tabelle 2: Empfehlungen zur Metformintherapie (modifiziert nach den aktuellen Empfehlungen der amerikanischen Diabetes-Gesellschaft [2]).
eGFR* (ml/min/1,73 m2 )
≥60Keine Kontraindikation zur Metformintherapie
45–59Metformintherapie unter Kontrolle der Nierenfunktion alle 3–6 Monate
30–44Dosisreduktion von Metformin, alle 3 Monate Kontrolle der Nierenfunktion
<30Keine Metformintherapie
* geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

Zusätzlich ist es sinnvoll, Patienten und Angehörige zu instruieren, die Medikation bei schweren Infektionen, fehlender Nahrungsaufnahme oder Gewebehypoxie, wie bei peripherer Arterienverschlusskrankheit (pAVK), abzusetzen. In diesem Fall sollten sich die Patienten beim Arzt vorstellen.

Der beschriebene Fall soll erneut die Aufmerksamkeit auf das Krankheitsbild der Metformin-assoziierten Laktatazidose und die Kontroversen bringen und zudem Möglichkeiten zur Früherkennung und Prävention aufzeigen.

Antworten:


Frage 1: b; Frage 2: b; Frage 3: a; Frage 4: c und d.

Disclosure statement

Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

Credits

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Korrespondenzadresse

Dr. med.
Hanna Sophie Giessen
Universitätsklinik
Eppendorf
Martinistrasse 52
DE-20246 Hamburg
Hanna.Giessen[at]rwth-aachen.de

Literatur

 1 Schorn R, Ursprung T, Bleisch J. Schwere, Metformin-assoziierte Laktatazidose. Swiss Med Forum. 2012;12(50):980–2.

 2 Lipska KJ, Bailey CCJ, Inzucchi SE. Use of Metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care. 2011;34:1431–7.

 3 Inzucchi S, Bergenstal R, Buse J, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2015;58:429–42. DOI 10.1007/s00125-014-3460-0.

 4 Spiller HA, Sawyer TS. Toxycology of oral antidiabetic medications. AMJ Health Syst Pharm. 2006;63:929–38.

 5 Ferrannini E. The target of metformin in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;371(16):1547–8.

Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J med. 1996;334:574.

 6 Bodmer M, Meier C, Krähenbühl S, Jick S, Meier C. Metformin, Sulfonylureas, or Other Antidiabetes Drugs and the Risk of Lactic Acidosis or Hypoglycemia. Diabetes care. 2008;31(11):2086–91.

 7 Lalau JD, Race JM. Lactic acidosis in metformin-treated patients. Prognostic value of arterieal lactate levels and plasma metformin concentrations. Drug Saf. 1999;20(4):377–84.

 8 Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metformin-associated lactate acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit care Med. 2009;37(7):2191–6.

 9 Dell’Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z, et al. Acute metformine overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in sirvivors versus nonsurvivors: a systematic review of literature. Ann Emerg Med. 2009;54(6):818–23.

10 Eppenga, Willemijn L., Geerts AF, Derijks HJ, Wensing M, Egberts A, et al. Risk of lactic acidosis or elevated lactate concentrations in metformin users with renal impairment: a population-based cohort study. Diabetes Care. 2014;37(8):2218–24. .

11 Crowley, Matthew J., McDuffie JR, Cameron CB, Stanifer JW, Mock CK et al. Clinical outcomes of metformin use in populations with chronic kidney disease, congestive heart failure, or chronic liver disease: a systematic review. Ann Intern Med. 2017;166(3):191–200.

12 DeFronzo, Ralph, Chen K, Bicsak TA. Metformin-associated lactic acidosis: current perspectives on causes and risk. Metabolism. 2016;65(2):20–9.

13 gelbe-liste.de [Internet]. Neu-Isenburg: Medizinische Medien Informations GmbH; c2019 [cited 2019 Mar 31]. Available from: https://www.gelbe-liste.de/produkte/Glucophage-850-mg-Filmtabletten_10404/fachinformation

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