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Etre ou ne pas être…
«Métamizole: le «nouvel» ­antirhumatismal?»

Contexte

Les maladies rhumatologiques représentent encore et toujours un lourd fardeau pour notre société, engendrant des coûts considérables. Pour ce qui est des ma­ladies articulaires dégénératives, il s’agit avant tout de coxarthroses et de gonarthroses, ainsi que d’alté­rations dégénératives de la colonne vertébrale [1]. De plus, la majorité des patients souffrent de douleurs chroniques alternantes [2]. Chez ces patients, qui, en outre, sont de plus en plus âgés, le traitement conservateur médicamenteux de la douleur devient toujours plus complexe. Dans les années 1980 et 1990, des anti-­inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été développés pour le traitement des douleurs musculo-squelettiques. Ces substances ont non seulement un effet analgésique, mais également un effet anti-inflammatoire; elles sont donc souvent utilisées en cas d’affection articulaire inflammatoire. Le mécanisme d’action des acides le plus souvent faibles via la cyclo-oxygénase 1 a été décrypté, et de nouvelles études ont révélé que d’autres enzymes et cytokines étaient impliquées dans le mécanisme complexe de la douleur et de l’inflammation.

L’industrie pharmaceutique s’est donc efforcée de modifier les substances connues et de développer des antirhumatismaux présentant moins de risques. Avec le développement des inhibiteurs de la COX-2, une percée en faveur de la réduction des effets indésirables gastro-­intestinaux semblait avoir été accomplie [3–5]. Mal­heureusement, il s’est rapidement avéré que ces antirhumatismaux «ménageant l’estomac» conduisaient à une modification du profil d’effets indésirables, à tel point que le rofécoxib et le lumiracoxib ont été retirés du marché en raison d’effets indésirables respectivement cardiaques et hépatiques [6, 7]. Les études nécessaires à l’autorisation de mise sur le marché avaient porté sur plus de 20 000 patients et coûté chacune plus de 1,5 milliard de francs.

Récemment, une nouvelle analyse a montré que vraisemblablement tous les AINS, y compris le diclofénac, le naproxène et l’ibuprofène, augmentaient le risque cardiovasculaire, et ce avant tout à dose élevée et au début du traitement médicamenteux [8]. Depuis la ­discussion en partie dénuée de tout sens critique à ­propos des effets indésirables sévères des antirhumatismaux, l’utilisation croissante de métamizole a été observée comme étant «sûre» dans les cabinets et hôpitaux au cours des 10 dernières années [9]. Le méta­mizole est commercialisé depuis 1922. Le mécanisme d’action n’est pas précisément connu. Dans les pays anglo-saxons, ce médicament n’a pas été autorisé, et il a été retiré du marché dans certains pays comme la Suède en raison du risque d’agranulocytose. En Allemagne, il semblerait qu’il s’agisse de l’antalgique de choix dans les institutions de soins. Dans deux méta-analyses, les auteurs sont parvenus à la conclusion selon laquelle le métamizole serait sûr en milieu hospitalier, alors que dans le domaine ambulatoire, des études au long cours contrôlées et de qualité portant sur la sécurité et les ­effets indésirables font encore largement défaut. Il est urgent de réaliser enfin des études au long cours contrôlées incluant une population âgée en milieu ­ambulatoire [10, 11]. Il est connu que les registres de pharmacovigilance recensent le profil d’effets indé­sirables de façon très insuffisante en raison de la sous-déclaration.

Etat des données

La méta-analyse de Kötter comprend 79 études ran­domisées. Les indications les plus fréquentes sont l’analgésie postopératoire, les migraines, la fièvre et la lithiase urinaire. La plupart des études n’ont duré qu’1 à 2 jours et l’administration de métamizole était le plus souvent parentérale. Toutefois, il existe une étude de la douleur réalisée par Knüsel en 1982, qui a analysé l’utilisation en cas de troubles musculo-squelettiques à la suite d’une coxarthrose [12]. Deux groupes ont été comparés: Le premier comportait 38 patients qui ont reçu 4 × 100 mg de zomépirac; le second (groupe de contrôle) comportait 38 patients qui ont reçu 4 × 500 mg de métamizole par voie orale. L’étude a duré 14 jours; dans le groupe sous métamizole, 3 cas de réactions allergiques sont survenus (2 réactions cutanées, 1 réaction asthmatique). Cela correspond à une incidence de 8%.

Etant donné que le métamizole influence également l’agrégation plaquettaire et possiblement d’autres ­facteurs de coagulation, ces résultats pourraient avoir une importance dans le contexte de l’analgésie post­opératoire [13, 14].

Conclusion

La question se pose de savoir pourquoi Swissmedic, l’autorité en charge de l’autorisation et du contrôle des médicaments en Suisse, ne déclare pas un traitement antidouleur ambulatoire par métamizole d’une durée supérieure à 2 semaines comme étant une utilisation «off label». Cela donnerait plus de sécurité aux médecins dans l’information correcte des patients, et fournirait aux autorités de contrôle la possibilité d’exiger enfin de l’industrie les données au long cours qui font défaut dans le domaine ambulatoire. A moins que cette autorité se satisfasse de la certitude qu’un antirhumatismal bon marché est commercialisé, dans l’ignorance des risques et effets indésirables pour les patients?

L’auteur n’a pas déclaré d’obligations financières ou personnelles en rapport avec l’article soumis.

Image d'en-tête: © Nopstudio | Dreamstime.com

Prof. Dr méd. Robert Theiler
Klinik für Geriatrie
Rämistr. 100
CH-8091 Zürich
robert.theiler[at]usz.ch

1 Felts W, Yelin E. The economic impact of the rheumatic diseases in the United States. J Rheumatol. 1989;16(7):867–84.
 2 Fitzcharles MA, Shir Y. Management of chronic pain in the rheumatic diseases with insights for the clinician. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2011;3(4):179–90.
 3 Silverstein FE, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Jama. 2000;284(10):1247–55.
 4 Watson DJ, et al. Gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor rofecoxib compared with nonselective COX-1 and COX-2 inhibitors in osteoarthritis. Arch Intern Med. 2000;160(19):2998–3003.
 5 Schnitzer TJ, et al. A 13-week, multicenter, randomized, double-blind study of lumiracoxib in hip osteoarthritis. Clin Rheumatol. 2011;30(11):1433–46.
 6 Pillans PI, et al. Severe acute liver injury associated with lumiracoxib. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(6):1102–5.
 7 Langton PE, Hankey GJ, Eikelboom JW. Cardiovascular safety of rofecoxib (Vioxx): lessons learned and unanswered questions: we need processes in place to follow up suspicions about serious adverse events. Med J Aust. 2004;181(10):524–5.
 8 Bally M, et al. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. BMJ. 2017;357:j1909.
 9 Theiler R, Dudler J. Traitement médicamenteux de la douleur en Suisse, ou quand l’émotion l’emporte sur la raison. Rev Med Suisse. 2013;9(401):1846–53.
10 Andrade S, et al. Safety of metamizole: a systematic review of the literature. J Clin Pharm Ther. 2016;41(5):459–77.
11 Kotter T, et al. Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(4):e0122918.
12 Knusel O. Analgetische Therapie mit Zomerpirac im Vergleich zu Metamizol bei Arthrosen. Therapiewoche. 1982;32:4933–8.
13 Geisslinger G, et al. The effects on platelet aggregation and prostanoid biosynthesis of two parenteral analgesics: ketorolac tromethamine and dipyrone. Thromb Haemost. 1996;76(4):592–7.
14 Lanas A, et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with non-aspirin cardiovascular drugs, analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15(2):173–8.

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